pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-63-68pharmjournal-1102Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYЭкспериментальное обоснование состава желатиновой массы для получения капсул с эфирными масламиExperimental substantiation of the composition of gelatin mass for obtaining capsules with essential oilshttps://orcid.org/0000-0003-0334-8590МолоховаЕ. И.MolokhovaE. I.

614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990, Russia

https://orcid.org/0000-0002-3407-3879ПономареваЕ. И.PonomarevaE. I.

614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9114-7208СорокинаЮ. В.SorokinaYu. V.

Сорокина Юлия Васильевна

614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

Yuliya V. Sorokina

2, Polevaya str., Perm, 614990, Russia

sorokinayulia@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4357-5974АлексееваИ. В.AlekseevaI. V.

614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990, Russia

https://orcid.org/0000-0002-7084-5602РюминаТ. Е.RyuminaT. E.

614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4475-4421НовиковаВ. В.NovikovaV. V.

614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1781-353XГолованенкоА. Л.GolovanenkoA. L.

614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990, Russia

https://orcid.org/0000-0002-4122-2414БерезинаЕ. С.BerezinaE. S.

614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990, Russia

https://orcid.org/0000-0001-5741-4050ЛадутькоА. М.LadutkoYu. M.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Министерства здравоохранения Российской ФедерацииPerm State Pharmaceutical AcademyФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University202124122021104Приложение 16368Copyright © Молохова Е.И., Пономарева Е.И., Сорокина Ю.В., Алексеева И.В., Рюмина Т.Е., Новикова В.В., Голованенко А.Л., Березина Е.С., Ладутько А.М., 20212021Молохова Е.И., Пономарева Е.И., Сорокина Ю.В., Алексеева И.В., Рюмина Т.Е., Новикова В.В., Голованенко А.Л., Березина Е.С., Ладутько А.М.Molokhova E.I., Ponomareva E.I., Sorokina Y.V., Alekseeva I.V., Ryumina T.E., Novikova V.V., Golovanenko A.L., Berezina E.S., Ladutko Y.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1102Введение

Введение. Перспективнойлекарственной формой, включающей эфирные масла в качестве действующих веществ, являются мягкие желатиновые капсулы. Совместными исследованиями сотрудников Пермской государственной фармацевтической академии, исследовательского института питания Министерства энергетики и промышленности Республики Таджикистан предложен состав желатиновой массы для капсулирования ротационно-матричным методом. Определены необходимые для сохранения прочности и эластичности оболочки капсулы во время производственного процесса и хранения механические и физико-технологические параметры.

Цель

Цель. Изучение реологических свойств желатиновых масс на основе желатина разных марок, а также миграции эфирных масел через капсульные оболочки.

Материалы и методы

Материалы и методы. В качестве действующих веществ, вводимых в состав мягких желатиновых капсул, использовали фармацевтические активные субстанции «Липовитол» и «Лимонеол», полученные в Республике Таджикистан. В качестве растворителя применяли подсолнечное масло. Для получения желатиновых масс использовали образцы желатина: 1 – Foodchem (Китай), 2 – BrodnickieZakladyZelatynySp. zo.o. (Польша), 3 – Italgelatines.p.a. (Италия), 4 – Ewald-Gelatine GmbH (Германия), 5 – WeishardtInternational (Франция); глицерин; масло подсолнечное. Желатиновую массу для производства мягких капсул готовили в закрытом реакторе. Капсулы получали на автоматической линии для капсулирования RJWJ – 115 SoftGelatinEncapsulatorMachine (Китай). Структурно-механические свойства мягких желатиновых масс определяли на ротационном вискозиметре «Reotest 2» типа RV (Германия). Динамику процесса миграции эфирных масел и его компонентов изучали по изменению их количества в капсуле хромато-масс-спектрометрическим методом на хроматографе Varian CP 3800 с квадрупольным масс-спектрометром 4000 MS в качестве детектора (США).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. При изучении реологических свойств модельных композиций установлено, что для всех образцов желатиновых масс характерно уменьшение значений эффективной вязкости при возрастании скорости сдвига, что характеризуют исследуемые образцы как структурированную дисперсную систему. В ходе дополнительных исследований показано, что используемые желатиновые массы обладают тиксотропными свойствами. Образцы желатиновых масс 3–5 имели более узкие петли гистерезиса, при этом у 5 образца самая узкая, восстановление структуры происходило достаточно быстро. Из массы образца 5 получались ленты повышенной прочности, требовалась высокая температура для запайки капсул, в некоторых капсулах шов не склеивался с одной стороны, в результате капсулы получатся жесткими и хрупкими. Капсулы, полученные из желатиновой массы 3 и 4 образцов, имели прочный шов и хорошо вырезались из ленты. В результате проведенного исследования определен реологический оптимум желатиновой массы пригодной для получения капсул ротационно-матричным методом, который имеет границы в диапазонах скоростей сдвига 0,556–243 с-1 и развивающихся при этих скоростях диапазоны вязкости 11,46–5028,76 Па ⋅ с и напряжением сдвига 2788–2808 Па. При изучении миграции действующих веществ через капсульную оболочку установлено, что за три года хранения капсул в закрытой полимерной банке содержание эфирного масла в капсулах «Липовитол» уменьшилось на 4,88 %, в капсулах «Лимонеол» на 5 %, что свидетельствует о частичной миграции масла через желатиновую оболочку. Содержание при этом оставалось в пределах допустимых отклонений (±10 %). Содержание основных компонентов эфирных масел также оставалось в норме допустимых отклонений на протяжении всего срока хранения.

Заключение

Заключение. Обоснован оптимальный состав оболочки для получения мягких капсул ротационно-матричным методом. Установлено, что реологический оптимум желатиновой массы характеризуется диапазонами вязкости 11,46–5028,76 Па ⋅ с и напряжением сдвига 2788– 2808 Па. По результатам изучения миграции эфирных масел через оболочку установлен срок хранения мягких желатиновых капсул в стеклянных банках из темного стекла и температуре от 15 до 25 °С – 3 года.

Introduction

Introduction. Soft gelatin capsules are a promising dosage form comprising essential oils as active agents. Joint research of the staff of the Perm State Pharmaceutical Academy, the Research Institute of Nutrition of the Ministry of Energy and Industry of the Republic of Tajikistan have proposed the composition of gelatin mass for encapsulation by the rotary matrix method. The mechanical and physical-technological parameters required to preserve the strength and elasticity of the capsule shell during the production process and storage are determined.

Aim

Aim. Study of the rheological properties of gelatin masses based on gelatin of different grades, as well as the migration of essential oils through capsule shells.

Materials and methods

Materials and methods. Pharmaceutical active substances "Lipovitol" and "Limoneol" obtained in the Republic of Tajikistan were used as active substances introduced into the composition of soft gelatin capsules. Sunflower oil was used as the solvent. Gelatin samples were used to obtain gelatin masses: 1 – Foodchem (China), 2 – Brodnickie Zaklady Zelatyny Sp. zo.o. (Poland), 3 - Italgelatine s.p.a. (Italy), 4 – Ewald-Gelatine GmbH (Germany), 5 – Weishardt International (France); glycerol; sunflower oil. Gelatin mass for manufacturing soft capsules was prepared in a closed reactor. Capsules were prepared on an automatic encapsulation line RJWJ – 115 Soft Gelatin Encapsulator Machine (China). The structural and mechanical properties of soft gelatin masses were determined on a rotary viscometer RV type "Reotest 2" (Germany). The dynamics of the process of migration of essential oils and its components were studied by changing their amount in a capsule by chromato-mass spectrometry method on a chromatograph Varian CP 3800 with a quadrupole mass spectrometer 4000 MS as a detector (USA).

Results and discussion

Results and discussion. When studying the rheological properties of model compositions, it was found that for all samples of gelatin masses there is a decrease in values of effective viscosity when the shear rate increases, which characterizes the tested samples as a structured dispersion system. Additional studies have shown that the gelatin masses have thixotropic properties. Samples of gelatin masses 3–5 had narrower hysteresis loops, while sample 5 the narrowest, restoration of the structure took place quite quickly. Capsules obtained from gelatin mass 3 and 4 samples had a strong seam and were well cut out of the tape. From the mass of sample 5, high strength ribbons were obtained, a high temperature was required to seal the capsules, in some capsules the seam was not glued on one side, as a result, the capsules were rigid and brittle. As a result of the study, the rheological optimum of the gelatin mass suitable for preparing capsules by a rotary matrix method was determined, which has boundaries in the ranges of shear rates of 0.556–243 s-1 and viscosity ranges of 11.46-5028.76 Pa ⋅ s and shear stress of 2788–2808 Pa developing at these rates. When studying the migration of active substances through the capsule shell, it was found that over three years of storage of capsules in a closed polymer can, the content of essential oil in Lipovitol capsules decreased by 4.88 %, in Limoneol capsules by 5 %, which indicates partial migration of oil through the gelatin shell. The content remained within the permissible deviations (±10 %). The content of essential essential oil components also remained within acceptable deviations throughout the shelf life.

Conclusion

Conclusion. The optimal composition of the shell for producing soft capsules by a rotary matrix method is justified. It was found that the rheological optimum of gelatin mass is characterized by viscosity ranges of 11.46-5028.76 Pa ⋅ s and shear stress of 2788–2808 Pa. According to the results of the study of the migration of essential oils through the shell, has been established the shelf life of soft gelatin capsules in glass jars made of dark glass and a temperature of 15 to 25 °C – 3 years.

желатиновая массамягкие капсулыэфирное маслореологияgelatin masssoft capsulesessential oilrheologyРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки РоссииThe results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of RussiaReferencesKwabena D. K., Kwakye O. Dosage forms of herbal medicinal products and their stability considerations-an overview. Journal of Critical Reviews. 2017;4(4):1–8. DOI: 10.22159/jcr.2017v4i4.16077.Kwabena D. K., Kwakye O. Dosage forms of herbal medicinal products and their stability considerations-an overview. Journal of Critical Reviews. 2017;4(4):1–8. DOI: 10.22159/jcr.2017v4i4.16077.Sachan A. K., Sachan N. K., Kumar S., Sachan A., Gangwar S. S. Evaluation and standardization of essential oils for development of alternative dosage forms. European Journal of Scientific Research. 2010;46(2):194–203.Sachan A. K., Sachan N. K., Kumar S., Sachan A., Gangwar S. S. Evaluation and standardization of essential oils for development of alternative dosage forms. European Journal of Scientific Research. 2010;46(2):194–203.da Silva D. J., Gomes M. V., Cabral L. M., de Sousa P. V. Evaluation of the in vitro release and permeation of Cordia verbenacea DC essential oil from topical dosage forms. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2019;101173. DOI: 10.1016/j.jddst.2019.101173.da Silva D. J., Gomes M. V., Cabral L. M., de Sousa P. V. Evaluation of the in vitro release and permeation of Cordia verbenacea DC essential oil from topical dosage forms. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2019;101173. DOI: 10.1016/j.jddst.2019.101173.Демченко Д. В., Пожарицкая О. Н., Шиков А. Н., Макаров В. Г. История развития производства капсул. Фармация. 2015;8:47–51.Demchenko D. V., Pozharitskaya O. N., Shikov A. N., Makarov V. G. History of capsule production development. Pharmaciya = Pharmacy. 2015;8:47–51. (In Russ.)Damian F., Harati M., Schwartzenhauer J., Van Cauwenberghe O., Wettig S. D. Challenges of dissolution methods development for soft gelatin capsules. Pharmaceutics. 2021;13(2):214. DOI: 10.3390/pharmaceutics13020214.Damian F., Harati M., Schwartzenhauer J., Van Cauwenberghe O., Wettig S. D. Challenges of dissolution methods development for soft gelatin capsules. Pharmaceutics. 2021;13(2):214. DOI: 10.3390/pharmaceutics13020214.Gullapalli R. P. Soft gelatin capsules (Softgels). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010;99(10):4107–4148. DOI: 10.1002/jps.22151.Gullapalli R. P. Soft gelatin capsules (Softgels). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010;99(10):4107–4148. DOI: 10.1002/jps.22151.Рождественский Д. А. Клиническая фармакология лекарственных средств на основе эфирных масел. Медицинские новости. 2015;10:16–18.Rozhdestvensky D. A. Clinical pharmacology of medicines based on essential oils. Medicinskie novosty. 2015;10:16–18. (In Russ.)Джавахян М. А., Токарева М. Г., Прожогина Ю. Э., Каленикова Е. И. Разработка капсул «Седофлав», стандартизация и валидация методики количественного определения суммы флавоноидов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(3):118–127. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-118-127.Dzhavakhyan M. A., Tokareva M. G., Prozhogina Yu. E., Kalenikova E. I. Pharmaceutical Development of «Sedoflav» Capsules, Standardization and Validation of Flavonoids Assay Methods. Razrabotka I registracia lekarstvennyh sredstv = Drug development & registration. 2020;9(3):118–127. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-118-127.Романова Е. И., Молохова Е. И., Холов А. К., Мысов М. В. Разработка состава желатиновой массы для получения мягких желатиновых капсул. Медицинский альманах. 2014;32(2):135-138.Romanova E. I., Molokhova E. I., Kholov A. K., Mysov M. V. Development of the composition of gelatin mass for the production of soft gelatin capsules. Medicinskii almanac. 2014;32(2):135–138. (In Russ.)Молохова Е. И., Пономарева Е. И., Адамов А. А., Холов А. К. Механические и физико-технологические свойства желатиновых лент при производстве мягких желатиновых капсул. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(7):46–49.Molokhova E. I., Ponomareva E. I., Adamov A. A., Kholov A. K. Mechanical and physical-technological properties of gelatinous tapes in the production of soft gelatin capsules. Khimicopharmacevticheskii journal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(7):46–49. (in Russ.)Moss J., Clarke N. A folk theory of the EEC: popular euroscepticism in the early 1980s. Contemporary British History. 2021;1–24. DOI: 10.1080/13619462.2021.1918107.Moss J., Clarke N. A folk theory of the EEC: popular euroscepticism in the early 1980s. Contemporary British History. 2021;1–24. DOI: 10.1080/13619462.2021.1918107.Дьячкова Л. В., Трухачева Т. В., Жебентяев А. И. Изучение структурно-механических свойств мазевых основ. Вестник фармации. 2012;3(57):23–28.Dyachkova L. V., Trukhacheva T. V., Zhebentyaev A. I. Study of structural and mechanical properties of ointment bases. Vestnik pharmacii. 2012;3(57):23–28. (In Russ.)Stone V., Nowack B., Baun A., van den Brink N., von der Kammer F., Dusinska M., Fernandes T. F. Nanomaterials for environmental studies: Classification, reference material issues, and strategies for physico-chemical characterisation. Science of The Total Environment. 2010;408(7):1745–1754. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2009.10.0.Stone V., Nowack B., Baun A., van den Brink N., von der Kammer F., Dusinska M., Fernandes T. F. Nanomaterials for environmental studies: Classification, reference material issues, and strategies for physico-chemical characterisation. Science of The Total Environment. 2010;408(7):1745–1754. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2009.10.0.Иванова Н. А., Селянинов А. А., Вихарева Е. В., Баранов А. А. Влажность оболочки и прочностные характеристики мягких желатиновых капсул с гидрофильными наполнителями. Фармация. 2013;2:36–38.Ivanova N. A., Selyaninov A. A., Vikhareva E. V., Baranov A. A. Shell moisture and strength characteristics of soft gelatin capsules with hydrophilic fillers. Pharmaciya = Pharmacy. 2013;2:36–38. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.