pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-69-78pharmjournal-1103Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка состава и технологии комбинированного геля для терапии остеоартроза с фармакологическим обоснованием содержания компонентовDevelopment of the composition and technology of a combined gel for the treatment of osteoarthritis with a pharmacological rationale for the content of componentshttps://orcid.org/0000-0002-8214-7553НогаеваУ. В.NogaevaU. V.

Ногаева Ульяна Валерьевна

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

Uljana V. Nogaeva

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

uljana.nogaeva@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0001-9292-4240КоцурЮ. М.KotsurJu. M.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462ФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0002-8464-7711СемивеличенкоЕ. Д.SemivelichenkoE. D.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1343-4663ТитовичИ. А.TitovichI. A.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0002-5483-6626НаркевичИ. А.NarkevichI. A.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9910-5395АнтоноввВ. Г.AntonovV. G.

194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, лит. Ж

6Zh, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russia

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияS. M. Kirov Military Medical AcademyRussian Federation202124122021104Приложение 16978Copyright © Ногаева У.В., Коцур Ю.М., Флисюк Е.В., Ивкин Д.Ю., Семивеличенко Е.Д., Титович И.А., Наркевич И.А., Антоновв В.Г., 20212021Ногаева У.В., Коцур Ю.М., Флисюк Е.В., Ивкин Д.Ю., Семивеличенко Е.Д., Титович И.А., Наркевич И.А., Антоновв В.Г.Nogaeva U.V., Kotsur J.M., Flisyuk E.V., Ivkin D.Y., Semivelichenko E.D., Titovich I.A., Narkevich I.A., Antonov V.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1103Введение

Введение. Остеоартроз (ОА) – наиболее распространенное заболевание суставов, которым страдает более 10 % населения земного шара. Каждый год диагноз впервые устанавливается более чем у 600 тысяч человек, однако эти данные не отражают истинной распространенности заболевания, поскольку не все пациенты обращаются за помощью в лечебные учреждения [1, 2].

Цель

Цель. Фармацевтическая разработка состава и технологии геля на основе мелоксикама, производного пурина и иммуномодулирующего компонента для терапии ОА с фармакологическим обоснованием содержания действующих веществ.

Материалы и методы

Материалы и методы. Изучена комбинация трех активных фармацевтических субстанций: нестероидного противовоспалительного средства – мелоксикама, производного пурина и оригинального иммуномодулятора М. В качестве гелеобразователей рассматривали альгинат натрия, гидроксиэтилцеллюлозу и ксантановую камедь. Были определены два технологических режима получения гелевой основы. Концентрации действующих веществ выбирали, базируясь на результатах доклинических исследований. ОА был смоделирован с помощью сочетанного введения в полость скакательного (заплюсневого) сустава 0,1 мл смеси полного адъюванта Фрейнда с 10 % суспензией талька в изотоническом растворе натрия хлорида в соотношении 1:10. Критериями выбора оптимального состава геля служил размер повреждéнного сустава, толерантность к физической нагрузке и гистологическая картина в сравнении с интактными и контрольными животными. В отношении количественных данных подсчитывались средние выборочные значения (М) и стандартные отклонения (SD). Результаты соответствовали законам нормального распределения, статистическую обработку проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа (One-Way ANOVA), использую программу GraphPad Prism 8.0.2, США при уровне статистической значимости различий p < 0,05 и p < 0,001.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Разработан состав и предложена технология топической лекарственной формы на основе альгината натрия. Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что наивысшая эффективность достигается при использовании состава, содержащего 3 % производного пурина, 5 % иммуномодулятора М и 0,5 % мелоксикама. Разработанный состав по эффективности подавления симптомов ОА показал результаты, превышающие референтный препарат.

Заключение

Заключение. Разработано оригинальное комбинированное средство для терапии ОА. За счет выбранного компонентного состава при большей эффективности удалось снизить дозировку мелоксикама до 0,5 %, а использование в качестве гелеобразователя альгината натрия способствовало пролонгации действия геля и последующему сокращению числа аппликаций.

Introduction

Introduction. Osteoarthritis (OA) is the most common joint disease that affects more than 10 % of the world's population. More than 600 000 people are diagnosed for the first time each year, but these data do not reflect the true prevalence of the disease, since not all patients seek help from hospitals [1, 2].

Aim

Aim. Pharmaceutical development of the composition and technology of a gel based on meloxicam, a purine derivative and an immunomodulating component for the treatment of OA with pharmacological substantiation of the content of active substances.

Materials and methods

Materials and methods. A combination of three active pharmaceutical substances was studied: a non-steroidal anti-inflammatory drug – meloxicam, a purine derivative and an original immunomodulator M. Sodium alginate, natrozole and xanthan gum were considered as gelling agents. Were identified two technological modes of obtaining a gel base. The concentrations of active substances were selected based on the results of preclinical studies. OA was modeled by the combined administration of 0.1 ml of a mixture of Freund's complete adjuvant with a 10 % talc suspension in isotonic sodium chloride solution in a ratio of 1 : 10 into the hock (tarsus) joint cavity. The criteria for choosing the optimal composition of the gel were the size of the damaged joint, exercise tolerance and the histological picture in comparison with intact and control animals. For quantitative data, sample mean values (M) and standard deviations (SD) were calculated. The results corresponded to the laws of normal distribution, statistical processing was carried out using one-way analysis of variance (One-Way ANOVA) using the GraphPad Prism 8.0.2 software, USA at the level of statistical significance of differences p < 0,05 и p < 0,001.

Results and discussion

Results and discussion. The composition was developed and the technology of the topical dosage form based on sodium alginate was proposed. Preclinical data indicate that the highest efficacy is achieved when using a formulation containing 3 % purine derivative, 5 % immunomodulator M and 0.5 % meloxicam. The developed composition for the effectiveness of suppressing the symptoms of OA showed results that exceeded the reference drug.

Conclusion

Conclusion. An original combined agent for the treatment of OA has been developed. Due to the selected component composition, with greater efficiency, it was possible to reduce the dosage of meloxicam to 0.5 %, and the use of sodium alginate as a gelling agent contributed to the prolongation of the action of the gel and the subsequent reduction in the number of applications.

остеоартрозмелоксикамдоклинические исследованияальгинаттопические лекарственные формынестероидные противовоспалительные средстваosteoarthritismeloxicampreclinical studiesalginatetopical dosage formsnonsteroidal anti-inflammatory drugsРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки РоссииThe results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of RussiaReferencesАлексеева Л. И., Таскина Е. А., Кашеварова Н. Г. Остеоартрит: эпидемиология, классификация, факторы риска и прогрессирования, клиника, диагностика, лечение. Современная ревматология. 2019;13(2):9–21. DOI: 10.14412/1996-7012-2019-2-9-21.Alekseeva L. I., Taskina E. A., Kashevarova N. G. Osteoarthritis: epidemiology, classification, risk factors and progression, clinical picture, diagnosis, treatment. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2019;13(2):9–21. (In Russ.) DOI: 10.14412/1996-7012-2019-2-9-21.Наумов А. В., Ховасова Н. О., Мороз В. И., Ткачева О. Н. Остеоартрит и гериатрические синдромы. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2019;119(9–2):90–98. DOI: 10.17116/jnevro201911909290.Naumov A. V., Khovasova N. O., Moroz V. I., Tkacheva O. N. Osteoarthritis and geriatric syndromes. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S. S. Korsakova = S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(9–2):90–98. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201911909290.Лисицына Е. М., Лисицын М. П., Заремук А. М. Современный подход к патогенезу, диагностике и лечению остеоартроза коленного сустава. Эндоскопическая хирургия. 2016;22(6):57–67. DOI: 10.17116/endoskop201622657-67.Lisitsyna E. M., Lisitsyn M. P., Zaremuk A. M. A modern approach to the pathogenesis, diagnosis and treatment of knee osteoarthritis. Endoskopicheskaya Khirurgiya = Endoscopic Surgery. 2016;22(6):57–67. (In Russ.) DOI: 10.17116/endoskop201622657-67.Шавловская О. А. Эффективность локальной терапии НПВП при остеоартрозе различной локализации. Медицинский совет. 2017;11:18–22. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-18-22.Shavlovskaya O. A. Efficacy of local insaids therapy WITH osteoarthritis different localization. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2017;11:18–22. (In Russ.) DOI: 10.21518/2079-701X-2017-18-22.Балабанова Р. М., Эрдес Ш. Ф. Динамика распространенности ревматических заболеваний, входящих в XIII класс МКБ-10, в популяции взрослого населения Российской Федерации за 2000–2010 гг. Научно-практическая ревматология. 2012;50(3):10–12. DOI: 10.14412/1995-4484-2012-702.Balabanova R. M., Jerdes Sh. F. The dynamics of the prevalence of rheumatic diseases included in the XIII class of ICD-10 in the adult population of the Russian Federation in 2000–2010. Nauchcno-Вакуленко О. Ю., Жиляев Е. В. Остеоартроз: современные подходы к лечению. РМЖ. 2016;22:1494–1498.Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(3):10–12. (In Russ.) DOI: 10.14412/1995-4484-2012-702.Ивкин Д. Ю., Ивкина А. С. Симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза. Лечащий врач. 2012;7:100–104.Vakulenko O. Yu., Zhilyaev E. V. Modern treatment approaches to osteoarthrosis. RMJ. 2016;22:1494–1498. (In Russ.)Беляцкая А. В., Краснюк (Мл.) И. И., Краснюк И. И., Мачикина Т. Е., Коростелева Ю. А., Степанова О. И., Кашликова И. М., Сковпень Ю. В., Воробьёв А. Н. Кетопрофен: применение и лекарственные формы. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(2):102–107.Ivkin D. Yu., Ivkina A. S. Symptoms of delayed action in the therapy of osteoarthritis. Lechaschii vrach. 2012;7:100–104. (In Russ.)Bindu S., Mazumder S., Bandyopadhyay U. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochemical Pharmacology. 2020;180:114–147. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114147.Belyatskaya A. V., Krasnyuk (Jr.) I. I., Krasnyuk I. I., Machikina T. E., Korosteleva Yu. A., Stepanova O. I., Kashlikova I. M., Skovpen Yu. V., Vorob’yov A. N. Ketoprofen: application and dosage forms. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2017;(2):102–107. (In Russ.)Цветкова Е. С., Иониченок Н. Г., Денисов Л. Н. Современная фармакотерапия остеоартроза коленных суставов: особенности симптоматического и болезнь-модифицирующего действия. Сообщение 1. Особенности симптоматического действия современных препаратов при остеоартрозе коленных суставов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):63–68. DOI: 10.14412/1995-4484-2015-63-68.Bindu S., Mazumder S., Bandyopadhyay U. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochemical Pharmacology. 2020;180:114–147. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114147.Rodriguez-Merchan E. C. Topical therapies for knee osteoarthritis. Postgraduate Medicine. 2018;130(7):607–612. DOI: 10.1080/00325481.2018.1505182.Cvetkova E. S., Ionichenok N. G., Denisov L. N Modern pharmacotherapy of osteoarthritis of the knee joints: features of symptomatic and disease-modifying action. Message 1. Features of the symptomatic action of modern drugs in osteoarthritis of the knee joints. Nauchcno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(1):63–68. (In Russ.) DOI: 10.14412/1995-4484-2015-63-68.Яковлев Е. В., Леонтьев О. В., Живолупов С. А., Гневышев Е. Н., Смирнов А. А., Живолупова Ю. А., Самарцев И. Н. Сравнительная характеристика клинической эффективности оригинального препарата Мовалис и Амелотекса в лечении неспецифической поясничной боли. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2020;120(7):56–62. DOI: 10.17116/jnevro202012007156.Rodriguez-Merchan E. C. Topical therapies for knee osteoarthritis. Postgraduate Medicine. 2018;130(7):607–612. DOI: 10.1080/00325481.2018.1505182.Khalil N. Y., Aldosari K. F. Meloxicam. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. 2020;(45):159–197. DOI: 10.1016/bs.podrm.2019.10.006.Yakovlev E. V., Leontiev O. V., Zhivolupov S. A., Gnevyshev E. N., Smirnov A. A., Zhivolupova Y. A., Samartcev I. N. Comparative characteristic of clinical efficacy of the original drug movalis and its generic amelotex in the treatment of non-specific lumbar pain. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S. S. Korsakova = S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2020;120(7):56-62. DOI: 10.17116/jnevro202012007156.Zhang Z. J., Osmałek T., Michniak-Kohn B. Deformable Liposomal Hydrogel for Dermal and Transdermal Delivery of Meloxicam. International Journal of Nanomedicine. 2020;24(15):9319–9335. DOI: 10.2147/IJN.S274954.Khalil N. Y., Aldosari K. F. Meloxicam. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. 2020;(45):159–197. DOI: 10.1016/bs.podrm.2019.10.006.Li J.-Y., Wang S., Dong Y. The effect of topical application of meloxicam on inflamed dental pulp. Journal of Dental Sciences. 2021;16(3):915–921. DOI: 10.1016/j.jds.2020.11.010.Zhang Z. J., Osmałek T., Michniak-Kohn B. Deformable Liposomal Hydrogel for Dermal and Transdermal Delivery of Meloxicam. International Journal of Nanomedicine. 2020;24(15):9319–9335. DOI: 10.2147/IJN.S274954.Rastogi P., Kandasubramanian B. Review of alginate-based hydrogel bioprinting for application in tissue engineering. Biofabrication. 2019;11(4):042001. DOI: 10.1088/1758-5090/ab331e.Li J.-Y., Wang S., Dong Y. The effect of topical application of meloxicam on inflamed dental pulp. Journal of Dental Sciences. 2021;16(3):915–921. DOI: 10.1016/j.jds.2020.11.010.Kothale D., Verma U., Dewangan N., Jana P., Jain A., Jain D. Alginate as promising natural polymer for pharmaceutical, food, and biomedical applications. Current Drug Delivery. 2020;17(9):755–775. DOI: 10.2174/1567201817666200810110226.Rastogi P., Kandasubramanian B. Review of alginate-based hydrogel bioprinting for application in tissue engineering. Biofabrication. 2019;11(4):042001. DOI: 10.1088/1758-5090/ab331e.Голованенко А. Л., Рудакова И. П., Алексеева И. В., Березина Е. С., Новикова В. В. Исследование противовоспалительной активности новых лекарственных форм для лечения кариеса дентина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(2):140–142.Kothale D., Verma U., Dewangan N., Jana P., Jain A., Jain D. Alginate as promising natural polymer for pharmaceutical, food, and biomedical applications. Current Drug Delivery. 2020;17(9):755–775. DOI: 10.2174/1567201817666200810110226.Касич И. Н., Ермакова Л. А., Ящинский Л. Б. Экспериментальные модели аутоимунных патологических процессов при использовании Адъюванта Фрейнда. Молодой ученый. 2016;29(2):18–22.Golovanenko A. L., Rudakova I. P., Alekseeva I. V., Berezina E. S., Novikova V. V. The study of anti-inflammatory activity of new medicinal forms for the treatment of caries of the dentin. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2018;(2):140–142. (In Russ.)Kasich I. N., Ermakova L. A., Jashhinskij L. B. Experimental models of autoimmune pathological processes using Freund’s Adjuvant. Molodoj uchenyj. 2016;29(2):18–22. (In Russ.)Kasich I. N., Ermakova L. A., Jashhinskij L. B. Experimental models of autoimmune pathological processes using Freund’s Adjuvant. Molodoj uchenyj. 2016;29(2):18–22. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.