pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-79-87pharmjournal-1104Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYПечать таблеток рамиприла методом послойного наплавленияThree-dimensional printing of ramipril tablets by fused deposition modelinghttps://orcid.org/0000-0001-6391-2689ТерентьеваО. А.TerentevaO. A.

Терентьева Оксана Андреевна.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 9

Oksana A. Terenteva

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

9 Akad. Pavlova str., St. Petersburg, 197376, Russia

oksana.terentyeva@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0003-1922-3282ГусевК. А.GusevK. A.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 9

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

9 Akad. Pavlova str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1184-6453ТихоноваВ. В.TikhonovaV. V.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0001-8070-1699МаймистовД. Н.MaimistovD. N.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4349-5296ШандрюкГ. А.ShandryukG. A.

119071, Россия, г. Москва, Ленинский проспект, д. 29

29, Leninsky prospekt, Moscow, 119071, Russia

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462ФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russia

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение «Институт мозга человека имени Н. П. Бехтеревой» Российской академии наукSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University; N. P. Bekhtereva Institute of the Human Brain, Russian Academy of SciencesФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН)A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences202124122021104Приложение 17987Copyright © Терентьева О.А., Гусев К.А., Тихонова В.В., Маймистов Д.Н., Шандрюк Г.А., Флисюк Е.В., 20212021Терентьева О.А., Гусев К.А., Тихонова В.В., Маймистов Д.Н., Шандрюк Г.А., Флисюк Е.В.Terenteva O.A., Gusev K.A., Tikhonova V.V., Maimistov D.N., Shandryuk G.A., Flisyuk E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1104Введение

Введение. Артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Медикаментозное лечение артериальной гипертензии сопряжено с рядом трудностей: часто требуется комбинированная терапия несколькими лекарственными препаратами с разными дозировками, возможное изменение как дозировок, так и лекарственных препаратов во время лечения в течение жизни пациента. Создать индивидуальные лекарственные препараты необходимой дозировки позволяют современные способы трехмерной печати.

Цель

Цель. Оценить пригодность применения Kollidon® VA 64 фирмы BASF в качестве матрицеобразующего полимера для изготовления таблеток рамиприла с немедленным высвобождением, содержащих разные терапевтические дозы, напечатанные методом послойного наплавления (FDM-печать).

Материалы и методы

Материалы и методы. Субстанция: рамиприл; вспомогательные вещества: Kollidon® VA 64, Kollidon® CL-F, Soluplus®, полиэтиленгликоль 1500, натрия карбонат безводный, Poloxamer 188, натрия стеарил фумарат, маннитол; реактивы: хлористоводородная кислота, ацетонитрил для ультра-ВЭЖХ, натрия октансульфонат для ВЭЖХ, кислота ортофосфорная 85 %, натрия перхлорат чда, триэтиламин, стандартный образец рамиприла USP (№1598303). Филаменты с рамиприлом получали методом экструзии расплава на лабораторном экструдере Haake™ miniCTW (Thermo Fisher Scientific). Таблетки печатали на 3D-принтере индивидуальной сборки. Полученные FDM-печатью таблетки были изучены на истираемость, прочность на сжатие. Однородность дозирования филамента и количественное определение рамиприла и примесей в таблетках определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе жидкостном LC Shimadzu Prominence. Термический анализ проводился для филаментов и таблеток с целью определения стабильности рамиприла после температурного воздействия на дифференциальном сканирующем калориметре DSC 3+ Mettler Toledo. Также стабильность рамиприла определялась методом рамановской спектроскопии на аналитической системе комбинационного рассеяния света ОРТЕС-785TRS-2700.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Были получены филаменты диаметром 1,75 мм, содержащие рамиприл, экструзией расплава при температуре 105 °С однородные по количественному содержанию действующего вещества. Из полученных филаментов напечатаны таблетки пяти конфигураций с тремя заполнениями: 30 %, 50 % и 100 %. Температурной деградации рамиприла в филаментах и таблетках не наблюдается. Подобран состав, позволяющий снизить температуру плавления смеси относительно матрицеобразующего полимера, что позволило понизить температуру обработки. Изучение кинетики высвобождения рамиприла из таблеток различного заполнения с крышкой и без крышки показало, что таблетки со 100 % заполнением обеспечивают немедленное высвобождение рамиприла.

Заключение

Заключение. Kollidon® VA 64 пригоден в качестве матрицеобразующего полимера для изготовления таблеток рамиприла с немедленным высвобождением. Kollidon® VA 64 обеспечивает необходимые физические и технологические свойства филамента, требуемые для FDM-печати.

Introduction

Introduction. Arterial hypertension is one of the main risk factors for the development of cardiovascular diseases. Drug treatment of arterial hypertension is associated with a number of difficulties: often requires combination therapy, also a possible change in either dosages or drugs during treatment during the patient's life. Three-dimensional printing allows to create individual medicines on-demand.

Aim

Aim. Study suitability of Kollidon® VA 64 as a matrix-polymer for the preparation of immediate release ramipril printing tablets.

Materials and methods

Materials and methods. Substance: ramipril; excipients: Kollidon® VA 64, Kollidon® CL-F, Soluplus®, PEG 1500, sodium carbonate anhydrous, Poloxamer 188, sodium stearyl fumarate, mannitol; reagents: hydrochloric acid, acetonitrile for ultra-HPLC, sodium octanesulfonate for HPLC, orthophosphoric acid 85 %, sodium perchlorate analytical grade, triethylamine, standard: ramipril USP (№1598303). Ramipril filaments were prepared by hot melt extrusion on the extruder Haake™ miniCTW (Thermo Fisher Scientific). The tablets were printed on a hand-made 3D printer. The printlets were studied for friability and hardness. Uniformity and quantitative determination of ramipril and impurities in tablets and filaments were determined by high performance liquid chromatography on a Shimadzu Prominence LC liquid chromatograph. Stability of ramipril was studied on a DSC 3+ Mettler Toledo by differential scanning calorimetry. Also, the stability of ramipril was determined by the Raman spectroscopy on an analytical system ORTES-785TRS-2700.

Results and discussion

Results and discussion. Ramipril filaments with a diameter of 1.75 mm were obtained by melt extrusion at a temperature of 105 °C. They were homogeneous in quantitative content of the active substance. From the resulting filaments, tablets were printed in five configurations with three filling densities: 30 %, 50 % and 100 %. Degradation of ramipril in filaments and tablets is not observed. The melting point of the selected mixture is lower than the melting point of matrix-polymer. It makes possible to lower the processing temperature. Tablets with 100 % filling provide an immediate release of ramipril.

Conclusion

Conclusion. Kollidon® VA 64 is suitable as a matrix-polymer for the development of immediate release ramipril printlets. Kollidon® VA 64 provides the necessary physical and processing properties of the filament required for FDM printing.

экструзия расплавафиламентпослойное наплавлениетрехмерная печатьаддитивное производствоперсонализированная медицинанапечатанные препаратырамиприлhot melt extrusionfilamentfused deposition modelingthree-dimension printingadditive manufacturingpersonalized medicineprintletsramiprilРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки РоссииThe results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of RussiaReferencesDouroumis D. 3D printing of pharmaceutical and medical applications: a new era. Pharmaceutical Research. 2019;36(3):42. DOI: 10.1007/s11095-019-2575-x.Douroumis D. 3D printing of pharmaceutical and medical applications: a new era. Pharmaceutical Research. 2019;36(3):42. DOI: 10.1007/s11095-019-2575-x.Souto E. B., Campos J. C., Filho S. C., Teixeira M. C., Martins-Gomes C., Zielinska A., Carbone C., Silva A. M. 3D printing in the design of pharmaceutical dosage forms. Pharmaceutical development and technology. 2019;24(8):1044–1053. DOI: 10.1080/10837450.2019.1620426.Souto E. B., Campos J. C., Filho S. C., Teixeira M. C., Martins- Gomes C., Zielinska A., Carbone C., Silva A. M. 3D printing in the design of pharmaceutical dosage forms. Pharmaceutical development and technology. 2019;24(8):1044–1053. DOI: 10.1080/10837450.2019.1620426.Lamichhane S., Bashyal S., Keum T., Noh G., Seo J. E., Bastola R., Choi J., Sohn D. H., Lee S. Complex formulations, simple techniques: Can 3D printing technology be the Midas touch in pharmaceutical industry? Asian journal of pharmaceutical sciences. 2019;14(5):465–479. DOI: 10.1016/j.ajps.2018.11.008.Lamichhane S., Bashyal S., Keum T., Noh G., Seo J. E., Bastola R., Choi J., Sohn D. H., Lee S. Complex formulations, simple techniques: Can 3D printing technology be the Midas touch in pharmaceutical industry? Asian journal of pharmaceutical sciences. 2019;14(5):465–479. DOI: 10.1016/j.ajps.2018.11.008.Goyanes A., Fina F., Martorana A., Sedough D., Gaisford S., Basit A. W. Development of modified release 3D printed tablets (printlets) with pharmaceutical excipients using additive manufacturing. International Journal of pharmaceutics. 2017;527(1–2):21–30. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.05.021.Goyanes A., Fina F., Martorana A., Sedough D., Gaisford S., Basit A. W. Development of modified release 3D printed tablets (printlets) with pharmaceutical excipients using additive manufacturing. International Journal of pharmaceutics. 2017;527(1–2):21–30. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.05.021.Trenfield S. J., Awad A., Goyanes A., Gaisford S., Basit A. W. 3D printing pharmaceuticals: drug development to frontline care. Trends in pharmacological sciences. 2018;39(5):440–451. DOI: 10.1016/j.tips.2018.02.006.Trenfield S. J., Awad A., Goyanes A., Gaisford S., Basit A. W. 3D printing pharmaceuticals: drug development to frontline care. Trends in pharmacological sciences. 2018;39(5):440–451. DOI: 10.1016/j.tips.2018.02.006.Chandekar A., Mishra D. K., Sharma S., Saraogi G. K., Gupta U., Gupta G. 3D printing technology: a new milestone in the development of pharmaceuticals. Current pharmaceutical design. 2019;25(9):937– 945. DOI: 10.2174/1381612825666190507115504.Chandekar A., Mishra D. K., Sharma S., Saraogi G. K., Gupta U., Gupta G. 3D printing technology: a new milestone in the development of pharmaceuticals. Current pharmaceutical design. 2019;25(9):937–945. DOI: 10.2174/1381612825666190507115504.Narkevich I. A., Flisyuk E. V., Terent’eva O. A., Semin A. A. Additive manufacturing technologies for pharmaceutics. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;51(11):1025–1029. DOI: 10.1007/s11094-018-1733-5.Narkevich I. A., Flisyuk E. V., Terent’eva O. A., Semin A. A. Additive manufacturing technologies for pharmaceutics. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;51(11):1025–1029. DOI: 10.1007/s11094-018-1733-5.Goyanes A., Buanz A. B. M., Hatton G. B., Gaisford S., Basit A. W. 3D printing of modified-release aminosalicylate (4-ASA and 5-ASA) tablets. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. 2015;89:157–162. DOI: 10.1016/j.ejpb.2014.12.003.Goyanes A., Buanz A. B. M., Hatton G. B., Gaisford S., Basit A. W. 3D printing of modified-release aminosalicylate (4-ASA and 5-ASA) tablets. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. 2015;89:157–162. DOI: 10.1016/j.ejpb.2014.12.003.Блынская Е. В., Тишков С. В., Алексеев К. В. Технологии трехмерной печати для производства лекарственных форм. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(3):10–19.Blynskaya E. V., Tishkov S. V., Alekseev K. V. Three-dimensional printing technology for the production of dosage forms. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2018;(3):10–19. (In Russ.)Pereira B. C., Isreb A., Isreb M., Forbes R. T., Oga E. F., Alhnan M. A. Additive manufacturing of a Point-of-Care «Polypill»: fabrication of concept capsules of complex geometry with bespoke release against cardiovascular disease. Advanced healthcare materials. 2020;9(13):2000236. DOI: 10.1002/adhm.202000236.Pereira B. C., Isreb A., Isreb M., Forbes R. T., Oga E. F., Alhnan M. A. Additive manufacturing of a Point-of-Care «Polypill»: fabrication of concept capsules of complex geometry with bespoke release against cardiovascular disease. Advanced healthcare materials. 2020;9(13):2000236. DOI: 10.1002/adhm.202000236.Pereira B. C., Isreb A., Forbes R. T., Dores F., Habashy R., Petit J., Alhnan M. A., Oga E. F. «Temporary Plasticiser»: A novel solution to fabricate 3D printed patient-centred cardiovascular «Polypill» architectures. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019;135:94–103. DOI: 10.1016/j.ejpb.2018.12.009.Pereira B. C., Isreb A., Forbes R. T., Dores F., Habashy R., Petit J., Alhnan M. A., Oga E. F. «Temporary Plasticiser»: A novel solution to fabricate 3D printed patient-centred cardiovascular «Polypill» architectures. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019;135:94–103. DOI: 10.1016/j.ejpb.2018.12.009.Robles-Martinez P., Xu X., Trenfield S. J., Awad A., Goyanes A., Telford R., Basit A. W., Gaisford S. 3D printing of a multi-layered Polypill containing six drugs using a novel stereolithographic method. Pharmaceutics. 2019;11(6). DOI: 10.3390/pharmaceutics11060274.Robles-Martinez P., Xu X., Trenfield S. J., Awad A., Goyanes A., Telford R., Basit A. W., Gaisford S. 3D printing of a multi-layered Polypill containing six drugs using a novel stereolithographic method. Pharmaceutics. 2019;11(6). DOI: 10.3390/pharmaceutics11060274.Khaled S. A., Burley J. C., Alexander M. R., Yang J., Roberts C. J. 3D printing of five-in-one dose combination polypill with defined immediate and sustained release profiles. Journal of controlled release. 2015;217:308–314. DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.09.028.Khaled S. A., Burley J. C., Alexander M. R., Yang J., Roberts C. J. 3D printing of five-in-one dose combination polypill with defined immediate and sustained release profiles. Journal of controlled release. 2015;217:308–314. DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.09.028.Шадрин А. А., Флисюк Е. В., Смехова И. Е. Исследование кинетики растворения рамиприла и лерканидипина из комбинированного лекарственного препарата. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(3):152–156.Shadrin A. A., Flisyuk E. V., Smekhova I. E. Dissolution profile studies for ramipril and lercanidipine fixed-dose combination. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2016;(3):152–156. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.