pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-115-121pharmjournal-1109Research ArticleМЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВANALYTICAL METHODSУстановление количественного содержания 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия в стандартном образцеThe sodium 5-butyl-1,2-diphenyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-olate quantitative content determination in a standard samplehttps://orcid.org/0000-0002-1894-884XКуваеваЕ. В.KuvaevaE. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0002-5527-6595КолесникД. А.KolesnikD. A.

Колесник Денис Андреевич

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

Denis A. Kolesnik

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

denis.kolesnik@spcpu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6229-0339ЛевшуковаП. О.LevshukovaP. O.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0002-2942-1015ТернинкоИ. И.TerninkoI. I.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0003-1251-8782ЯковлевИ. П.YakovlevI. P.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0003-0499-3401ФедороваЕ. В.FedorovaE. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSaint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University202124122021104Приложение 1115121Copyright © Куваева Е.В., Колесник Д.А., Левшукова П.О., Тернинко И.И., Яковлев И.П., Федорова Е.В., 20212021Куваева Е.В., Колесник Д.А., Левшукова П.О., Тернинко И.И., Яковлев И.П., Федорова Е.В.Kuvaeva E.V., Kolesnik D.A., Levshukova P.O., Terninko I.I., Yakovlev I.P., Fedorova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1109Введение

Введение. Использование стандартных образцов (СО) является необходимым условием для осуществления контроля качества лекарственных средств. Их разработка является актуальной проблемой фармацевтической отрасли, особенно для новых биологически активных соединений, которые в дальнейшем могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Цель

Цель. Целью работы является установление количественного содержания 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия, для которого ранее была доказана противовоспалительная и анальгезирующая активность, в стандартном образце.

Материалы и методы

Материалы и методы. Основным способом установления количественного содержания вещества в СО является метод материального баланса. Определение воды проводили по методу К.Фишера (полумикрометод). Сульфатную золу определяли согласно ОФС.1.2.2.2.0014.15 «Сульфатная зола» Государственной фармакопеи РФ XIV издания. Родственные примеси и их содержание оценили с помощью метода ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Flexar, оснащенным диодно-матричным детектором (Perkin Elmer, США). Определение остаточных растворителей проводили парофазным методом с использованием газового хроматографа GC-2010Plus Shimadzu с пламенноионизационным детектором. В качестве дополнительного метода установления количественного содержания основного компонента было проведено ацидиметрическое титрование с потенциометрической индикацией точки эквивалентности.

Результаты и обсуждения

Результаты и обсуждения. Установлено процентное содержание по следующим показателям: вода, остаточные органические растворители, родственные примеси, сульфатная зола. С помощью метода материального баланса показано, что процентное содержание 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия в стандартном образце составляет 96,01 ± 0,50 %. Ацидиметрическим титрованием определено, что количественное содержание 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия в СО – 95,12 ± 0,02 %. Разницу в аттестованном значении можно пояснить тем, что при титровании выделяется аци-форма СО, которая выпадает в осадок в водной среде и способствует смещению равновесия и значения рН. Следовательно, точка эквивалентности достигается несколько ранее. Однако данные практически сопоставимы.

Заключение

Заключение. Определены параметры аттестации стандартного образца: содержание воды, остаточных органических растворителей, сульфатная зола, родственные примеси. Установлено количественное содержание основного компонента с помощью метода материального баланса и титриметрии (ацидиметрия с потенциометрической индикацией точки эквивалентности).

Introduction

Introduction. The standard samples (SS) use is a necessary condition for the medicines' quality control implementation. Their development is an urgent problem for the pharmaceutical industry, especially for new biologically active compounds that can be further used as pharmaceuticals.

Aim

Aim. This work aim is to establish the 5-butyl-1,2-diphenyl-6-oxo-1,6-dihydro pyrimidone-4-olate sodium quantitative content, for which anti-inflammatory and analgesic activity was previously proven, in a standard sample.

Materials and methods

Materials and methods. This work aim is to establish the 5-butyl-1,2-diphenyl-6-oxo-1,6-dihydro pyrimidone-4-olate sodium quantitative content, for which anti-inflammatory and analgesic activity was previously proven, in a standard sample. The main method for establishing a substance quantitative content in the SS is the material balance method. The water determination was carried out according to K. Fisher's method (semimicro method). Sulphated ash was determined according to the XIV edition Russian Federation State Pharmacopoeia General Pharmacopoeia Monograph "Sulphated ash". Related impurities and their content were assessed using the HPLC method on a Flexar liquid chromatograph equipped with a diode array detector (Perkin Elmer, USA). The residual solvents' determination was carried out by the headspace method using a gas chromatograph GC-2010Plus Shimadzu with a flame ionization detector. As an additional method for establishing the main component quantitative content, acidimetric titration with the equivalence point potentiometric indication was carried out.

Results and discussion

Results and discussion. The percentage was determined for the following indicators: water, residual organic solvents, related impurities, sulphated ash. Using the material balance method, it was found that the 5-butyl-1,2-diphenyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-olate sodium percentage in a standard sample is 96.01 ± 0.50 %. It was found by acidimetric titration that the 5-butyl-1,2-diphenyl-6-oxo 1,6-dihydropyrimidin- 4-olate sodium quantitative content in SS is 95.12 ± 0.02 %. The difference in the certified value can be explained by the fact that during titration, the SS aciform is released, which precipitates in an aqueous medium and contributes to a shift in the equilibrium and pH value. Consequently, the equivalence point is reached somewhat earlier. However, the data are practically comparable, but it is necessary to use the value obtained by the material balance method.

Conclusion

Conclusion. A standard sample certification parameters were determined: water content, residual organic solvents, sulphated ash, related impurities. The main component quantitative content was determined using the material balance method and titrimetry (acidimetry with the equivalence point potentiometric indication).

материальный балансацидиметриягидроксиоксопиримидиныродственные примесиостаточные растворителиmaterial balanceacidimetryhydroxyoxopyrimidinesrelated impuritiesresidual solventsРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of RussiaReferencesКуваева Е. В., Федорова Е. В., Ксенофонтова Г. В., Семакова Т. Л., Яковлев И. П. N-арилбензамидинов гидрохлориды. Синтез и строение. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(3):108–109.Kuvaeva E. V., Fedorova E. V., Ksenofontova G. V., Semakova T. L., Yakovlev I. P. N-arylbenzamidines hydrochlorides. Synthesis and structure. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2017;(3):108–109. (In Russ.)Куваева Е. В., Колесник Д. А., Ксенофонтова Г. В., Семакова Т. Л., Яковлев И. П. Синтез и строение некоторых N-арилбензамидинов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(4):140–143.Kuvaeva E. V., Kolesnik D. A., Ksenofontova G. V., Semakova T. L., Yakovlev I. P. Synthesis and structure of some N-arylbenzamidines. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2017;(4):140–143. (In Russ.)Koutentis P. A., Mirallai S. I. Reinvestigating the synthesis of N-arylbenzamidines from benzonitriles and anilines in the presence of AlCl3. Tetrahedron. 2010;66(27–28):5134–5139. DOI: 10.1016/j.tet.2010.04.103.Koutentis P. A., Mirallai S. I. Reinvestigating the synthesis of N-arylbenzamidines from benzonitriles and anilines in the presence of AlCl3. Tetrahedron. 2010;66(27–28):5134–5139. DOI: 10.1016/j.tet.2010.04.103.Колесник Д. А., Куваева Е. В., Яковлев И. П., Кириллова Е. Н., Семакова Т. Л. Синтез гидрофильных форм 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов и оценка их острой токсичности in silico и in vivo. Бутлеровские сообщения. 2021;66(4):41–45. DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/21-66-4-41.Kolesnik D. A., Kuvaeva E. V., Yakovlev I. P., Kirillova E. N., Semakova T. L. 6-hydroxypyrimidine-4(3H)-ones hydrophilic forms synthesis and their acute toxicity in silico and in vivo. Butlerovskie soobshcheniya. 2021;66(4):41–45. DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/21-66-4-41. (In Russ.)Myers M. C., Bilder D. M., Cavallaro C. L., Chao H. J., Su S., Burford N. T., Michael Lawrence R. Discovery and SAR of Aryl Hydroxy Pyrimidinones as Potent Small Molecule Agonists of the GPCR APJ. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2020;30(7):126955. DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.126955.Myers M. C., Bilder D. M., Cavallaro C. L., Chao H. J., Su S., Burford N. T., Michael Lawrence R. Discovery and SAR of Aryl Hydroxy Pyrimidinones as Potent Small Molecule Agonists of the GPCR APJ. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2020;30(7):126955. DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.126955.Kochia K., Bayat M., Nasri S., Mohammadi A. Synthesis of new pyrimidine-containing compounds: 5-(2-(alkylamino)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6-hydroxypyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivatives. Molecular Diversity. 2020;24(4):1015–1024. DOI: 10.1007/s11030-019-10009-w.Kochia K., Bayat M., Nasri S., Mohammadi A. Synthesis of new pyrimidine-containing compounds: 5-(2-(alkylamino)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6-hydroxypyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivatives. Molecular Diversity. 2020;24(4):1015–1024. DOI: 10.1007/s11030-019-10009-w.Feng G.-S., Chen M.-W., Shi L., Zhou Y.-G. Facile Synthesis of chiral cyclic ureas through hydrogenation of 2-hydroxypyrimidine/pyrimidin-2(1H )-one tautomers. Angewandte Chemie International Edition. 2018;57(20):5853–5857. DOI: 10.1002/anie.201801485.Feng G.-S., Chen M.-W., Shi L., Zhou Y.-G. Facile Synthesis of chiral cyclic ureas through hydrogenation of 2-hydroxypyrimidine/ pyrimidin-2(1H )-one tautomers. Angewandte Chemie International Edition. 2018;57(20):5853–5857. DOI: 10.1002/anie.201801485.Holt-Martyn J., Chowdhury R., Tumber A., Yeh T.-L., Abboud M. I., Lippl K., Schofield C. Structure–Activity Relationship and Crystallographic Studies On 4‐Hydroxypyrimidine HIF Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitors. ChemMedChem. 2020;15(3):270–273. DOI: 10.1002/cmdc.201900557.Holt-Martyn J., Chowdhury R., Tumber A., Yeh T.-L., Abboud M. I., Lippl K., Schofield C. Structure–Activity Relationship and Crystallographic Studies On 4‐Hydroxypyrimidine HIF Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitors. ChemMedChem. 2020;15(3):270–273. DOI: 10.1002/cmdc.201900557.Wang L., Tang J., Huber A. D., Casey M. C., Kirby K. A., Wilson D. J., Kankanala J., Parniak M. A., Sarafianos S. G., Wang Z. 6-Biphenylmethyl-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones potently and selectively inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;156:680–691. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.07.035.Wang L., Tang J., Huber A. D., Casey M. C., Kirby K. A., Wilson D. J., Kankanala J., Parniak M. A., Sarafianos S. G., Wang Z. 6-Biphenylmethyl- 3-hydroxypyrimidine-2,4-diones potently and selectively inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;156:680–691. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.07.035.Wang L., Tang J., Huber A. D., Casey M. C., Kirby K. A., Wilson D. J., Kankanala J., Xie J., Parniak M. A., Sarafianos S. G., Wang Z. 6-Arylthio-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones potently inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H with antiviral activity. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;156:652–665. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.07.039.Wang L., Tang J., Huber A. D., Casey M. C., Kirby K. A., Wilson D. J., Kankanala J., Xie J., Parniak M. A., Sarafianos S. G., Wang Z. 6-Arylthio-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones potently inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H with antiviral activity. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;156:652–665. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.07.039.García-Valdivia A. A., Romero F. J., Cepeda J., Morales D. P., Casati N., Mota A. J., Zotti L. A., Palacios J. J., Choquesillo-Lazarte D., Salmerón F. J., Rivadeneyra A., Rodríguez-Dieguez A. Rational design of an unusual 2D-MOF based on Cu(I) and 4-hydroxypyrimidine-5-carbonitrile as linker with conductive capabilities: a theoretical approach based on high-pressure XRD. Chemical Communication Journal. 2020;56(66):9473–9476. DOI: 10.1039/d0cc03564e.García-Valdivia A. A., Romero F. J., Cepeda J., Morales D. P., Casati N., Mota A. J., Zotti L. A., Palacios J. J., Choquesillo-Lazarte D., Salmerón F. J., Rivadeneyra A., Rodríguez-Diéguez A. Rational design of an unusual 2D-MOF based on Cu(I) and 4-hydroxypyrimidine- 5-carbonitrile as linker with conductive capabilities: a theoretical approach based on high-pressure XRD. Chemical Communication Journal. 2020;56(66):9473–9476. DOI: 10.1039/d0cc03564e.Muhammad M. T., Khan K. M., Khan A. A., Arshad F., Fatima B., Choudhary M. I., Syed N., Moin S. T. Syntheses of 4,6-dihydroxypyrimidine diones, their urease inhibition, in vitro, in silico, and kinetic studies. Bioorganic Chemistry. 2017;75:317–331. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.08.018.Muhammad M. T., Khan K. M., Khan A. A., Arshad F., Fatima B., Choudhary M. I., Syed N., Moin S. T. Syntheses of 4,6-dihydroxypyrimidine diones, their urease inhibition, in vitro, in silico, and kinetic studies. Bioorganic Chemistry. 2017;75:317–331. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.08.018.Vu T. Q., Yudin N. V., Kushtaev A. A., Nguyen T. X., Maltsev S. A. Spectroscopic study of the basicity of 4,6-dihydroxypyrimidine derivatives. ACS Omega. 2021;6(22):14154–14163. DOI: 10.1021/acsomega.1c00671.Vu T. Q., Yudin N. V., Kushtaev A. A., Nguyen T. X., Maltsev S. A. Spectroscopic study of the basicity of 4,6-dihydroxypyrimidine derivatives. ACS Omega. 2021;6(22):14154–14163. DOI: 10.1021/acsomega.1c00671.Beylkin D., Kumar G., Zhou W., Park J., Jeevan T., Lagisetti C., Harfoot R., Webby R. J., White S. W., Webb T. R. Protein-structure assisted optimization of 4,5-dihydroxypyrimidine-6-carboxamide inhibitors of influenza virus endonuclease. Scientific Reports. 2017;7(1):17139. DOI: 10.1038/s41598-017-17419-6.Beylkin D., Kumar G., Zhou W., Park J., Jeevan T., Lagisetti C., Harfoot R., Webby R. J., White S. W., Webb T. R. Protein-structure assisted optimization of 4,5-dihydroxypyrimidine-6-carboxamide inhibitors of influenza virus endonuclease. Scientific Reports. 2017;7(1):17139. DOI: 10.1038/s41598-017-17419-6.Куваева Е. В., Колесник Д. А., Левшукова П. О., Кириллова Е. Н., Ивкин Д. Ю. Оценка противовоспалительной активности но вого производного 1,6-дигидропиримидина. Фармация. 2021;70(4):44–47. DOI: 10/29296/25419218-2021-04-07.Kuvaeva E. V., Kolesnik D. A., Levshukova P. O., Kirillova E. N., Ivkin D. Yu. Evaluation of the anti-inflammatory activity of a new 1,6-dihydropyrimidine derivative. Farmaciya. 2021;70(4):44–47. (In Russ.) DOI: 10/29296/25419218-2021-04-07.Колесник Д. А., Куваева Е. В., Ивкин Д. Ю., Левшукова П. О., Ки риллова Е. Н., Яковлев И. П. 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения. Патент РФ на изобретение № RU 2757391 С1. 14.10.2021. Доступ но по: https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2757391&TypeFile=html. Ссылка активна на 30.10.2021.Kolesnik D. A., Kuvaeva E. V., Ivkin D. Yu., Levshukova P. O., Kirillova E. N., Yakovlev I. P. 1,2-Difenil-5-butil-6-okso-1,6-digidropirimidin- 4-olyat natriya i sposob ego polucheniya [1,2-Diphenyl-5-butyl- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-olate sodium and a method for its preparation]. Patent RUS № RU 2757391 С1, 14.10.2021. Available at: https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2757391&TypeFile=html/ Accessed: 30.10.2021. (In Russ.)Куваева Е. В., Колесник Д. А., Левшукова П. О., Ивкин Д. Ю., Яков лев И. П. Синтез и оценка анальгезирующей активности ново го 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтичес кой химии. 2021;24(6):42−46. DOI: 10.29296/25877313-2021-06-06.Kuvaeva E. V., Kolesnik D. A., Levshukova P. O., Ivkin D. Yu., Yakovlev I. P. Synthesis and assessment of analgesic activity of a new 5-butyl-1,2-diphenyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-olate sodium. Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii. 2021;24(6):42−46. (In Russ.) DOI: 10.29296/25877313-2021-06-06.Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV из дание. Доступно по: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php. Ссылка активна на 28.10.2021.Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii. XIV izdaniya. [State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV Edition]. Available at: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php. Accessed: 28.10.2021. (In Russ.)United States Pharmacopeia (USP 38) and the 33th edition of the National Formulary (NF 33). 2015.United States Pharmacopeia (USP 38) and the 33th edition of the National Formulary (NF 33). 2015.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.