pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-155-165pharmjournal-1115Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESМодификация модели неалкогольной жировой болезни печени у крыс при сочетании гиперкалорийной диеты и гиподинамииModification of a model of non-alcoholic fat liver disease in rats with a сombination of a hypercaloric diet and hypodynamiahttps://orcid.org/0000-0002-4048-4754БунятА. В.BunjatA. V.

Бунят Анна Валерьевна

197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Anna V. Bunjat

2, Akkuratov str., Saint Petersburg, 197341, Russia

tkaannavaler12@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2924-7651СпасенковаО. М.SpasenkovaO. M.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0002-7972-1286КаревВ. Е.KarevV. E.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9

9, Professor Popov str., St. Petersburg, 197022, Russia

https://orcid.org/0000-0001-8231-6364КараваеваА. В.KaravaevaA. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Ju.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0002-4544-2967КуликовА. Н.KulikovA. N.

197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

2, Akkuratov str., Saint Petersburg, 197341, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4294-5531ОковитыйС. В.OkovityiS. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

https://orcid.org/0000-0003-3379-0646КирилловаН. В.KirillovaN. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376, Russia

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова»V. A. Almazov NMRCФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSaint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical UniversityФедеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»Federal Medical and Biological Agency Federal State Institution Scientific and Research Institute of Children’s Infections202125122021104Приложение 1155165Copyright © Бунят А.В., Спасенкова О.М., Карев В.Е., Караваева А.В., Ивкин Д.Ю., Куликов А.Н., Оковитый С.В., Кириллова Н.В., 20212021Бунят А.В., Спасенкова О.М., Карев В.Е., Караваева А.В., Ивкин Д.Ю., Куликов А.Н., Оковитый С.В., Кириллова Н.В.Bunjat A.V., Spasenkova O.M., Karev V.E., Karavaeva A.V., Ivkin D.J., Kulikov A.N., Okovityi S.V., Kirillova N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1115Введение

Введение. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенной патологией печени в мире, а неалкогольный стеатогепатит является второй по частоте причиной для трансплантации печени среди взрослого населения. Актуальной задачей является поиск и разработка оптимальной модели НАЖБП на лабораторных животных, которая бы воспроизвела все особенности этого заболевания в клинике.

Цель

Цель. Модификация модели НАЖБП на лабораторных животных (крысы), позволяющей максимально полно транслировать полученные данные на человека.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проведено на 52 аутбредных белых крысах самцах одного возраста. В качестве основы модели была использована гиперкалорийная высокожировая диета с добавлением усилителей пищевой привлекательности (натрия глутамат и жидкий экстракт креветки) и впервые применены условия гиподинамии – ограничение двигательной активности животных с помощью специально разработанных клеток, в которых для каждой особи выделялась индивидуальная ячейка размерами 11 × 18 см. Длительность исследования составила 12 месяцев. В ходе эксперимента оценивали массу тела, физическую работоспособность, биохимические показатели сыворотки крови и мочи в динамике, регистрировали летальность. После окончания исследования анализировали массу внутренних органов, висцерального и эпидидимального жира, производили гистологическое исследование печени.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В ходе экспериментального исследования гистологически подтверждено развитие НАЖБП у крыс контрольной группы животных. Выявлена высокая смертность в группе животных с патологией. По сравнению с животными интактной группы выявлены статистически значимое повышение их массы тела, массы печени, висцерального и эпидидимального жира, снижение физической работоспособности, нарушения в липидном, углеводном и белковом обменах, а также обнаружены признаки ухудшения белоксинтетической и выделительной функций печени.

Заключение

Заключение. Выявлен ряд преимуществ модели НАЖБП при сочетании гиперкалорийной диеты и условий гиподинамии, в том числе схожесть условий формирования и патогенеза заболевания у экспериментальных животных и человека, что обеспечивает адекватность трансляции данных из доклинической практики в клиническую.

Introduction

Introduction. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common liver disease in the world, and non-alcoholic steatohepatitis is the second most common cause of liver transplantation in the adult population. An urgent task is to find and develop an optimal model of NAFLD in laboratory animals, which would reproduce all the features of this disease in the clinic.

Aim

Aim. Modification of the NAFLD model in laboratory animals (rats), which allows the obtained data to be transmitted to humans as fully as possible.

Materials and methods

Materials and methods. The study was conducted on 52 outbred white male rats of the same age. As the basis of the model, a hypercaloric high-fat diet was used with the addition of food appeal enhancers (sodium glutamate and liquid shrimp extract) and for the first-time conditions of hypodynamia were used – restriction of the motor activity of animals using specially designed cells, in which an individual 11 × 18 cm cell was allocated for each individual. The duration of the study was 12 months. In the course of the experiment, body weight, physical performance, biochemical parameters of blood serum and urine in dynamics were assessed, and lethality was recorded. After the end of the study, the mass of internal organs, visceral and epididymal fat was analyzed, and a histological examination of the liver was performed.

Results and discussion

Results and discussion. In the course of the experimental study, the development of NAFLD in rats of the control group of animals was histologically confirmed. A high mortality rate was revealed in the group of animals with pathology. Compared with animals of the intact group, a statistically significant increase in their body weight, liver weight, visceral and epididymal fat, a decrease in physical performance, disturbances in lipid, carbohydrate and protein metabolism were revealed, as well as signs of deterioration of the protein synthesis and excretory functions of the liver.

Conclusion

Conclusion. A number of advantages of the NAFLD model with a combination of a hypercaloric diet and hypodynamic conditions were revealed, including the similarity of the conditions for the formation and pathogenesis of the disease in experimental animals and humans, which ensures the adequacy of data translation from preclinical practice to clinical practice.

неалкогольная жировая болезнь печенигиперкалорийная диетагиподинамияаттрактантынатрия глутаматфизическая работоспособностьвисцеральный жирэпидидимальный жирnon-alcoholic fatty liver diseasehypercaloric dietphysical inactivityattractantssodium glutamatephysical performancevisceral fatepididymal fatРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки РоссииThe results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of RussiaReferencesEuropean Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL–EASD–EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology. 2016;64(6):1388–1402. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL–EASD–EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology. 2016;64(6):1388–1402. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Туркина С. В., Райхельсон К. Л., Оковитый С. В., Драпкина О. М., Маев И. В., Мартынов А. И., Ройтберг Г. Е., Хлынова О. В., Абдулганиева Д. И., Алексеенко С. А., Ардатская М. Д., Бакулин И. Г., Бакулина Н. В., Буеверов А. О., Виницкая Е. В., Волынец Г. В., Еремина Е. Ю., Гриневич В. Б., Долгушина А. И., Казюлин А. Н., Кашкина Е. И., Козлова И. В., Конев Ю. В., Корочанская Н. В., Кравчук Ю. А., Ли Е. Д., Лоранская И. Д., Махов В. М., Мехтиев С. Н., Новикова В. П., Остроумова О. Д., Павлов Ч. С., Радченко В. Г., Самсонов А. А., Сарсенбаева А. С., Сайфутдинов Р. Г., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Стефанюк О. В., Тарасова Л. В., Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Фоминых Ю. А., Хавкин А. И., Цыганова Ю. В., Шархун О. О. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;1(1):4–52. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.Lazebnik L. B., Golovanova E. V., Turkina S. V., Raikhelson K. L., Okovityy S. V., Drapkina O. M., Maev I. V., Martynov A. I., Roitberg G. E., Khlynova O. V., Abdulganieva D. I., Alekseenko S. A., Ardatskaya M. D., Bakulin I. G., Bakulina N. V., Bueverov A. O., Vinitskaya E. V., Volynets G. V., Eremina E. Yu., Grinevich V. B., Dolgushina A. I., Kazyulin A. N., Kashkina E. I., Kozlova I. V., Konev Yu. V., Korochanskaya N. V., Kravchuk Yu. A., Li E. D., Loranskaya I. D., Makhov V. M., Mekhtiev S. N., Novikova V. P., Ostroumova O. D., Pavlov Ch. S., Radchenko V. G., Samsonov A. A., Sarsenbaeva A. S., Sayfutdinov R. G., Seliverstov P. V., Sitkin S. I., Stefanyuk O. V., Tarasova L. V., Tkachenko E. I., Uspensky Yu. P., Fominykh Yu. A., Khavkin A. I., Tsyganova Yu. V., Sharhun O. O. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinical picture, diagnosis, treatment. Guidelines for therapists, third version. Jeksperimental’naja i Klinicheskaja Gastrojenterologija = Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;1(1):4–52. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.Cariou B., Byrne C. D., Loomba R., Sanyal A. J. Nonalcoholic fatty liver disease as a metabolic disease in humans: A literature review. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2021;23(5):1069–1083. DOI: 10.1111/dom.14322.Cariou B., Byrne C. D., Loomba R., Sanyal A. J. Nonalcoholic fatty liver disease as a metabolic disease in humans: A literature review. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2021;23(5):1069–1083. DOI: 10.1111/dom.14322.Драпкина О. М., Ивашкин В. Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования наблюдения DIREGL 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):32–38.Drapkina O. M., Ivashkin V. T. Epidemiological features of non-alcoholic fatty liver disease in Russia (results of an open multicenter prospective observation study DIREGL 01903). Rossijskij Zhurnal Gastrojenterologii, Gepatologii, Koloproktologii = Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2014;24(4):32–38. (In Russ.)Cotter T. G., Charlton M. Nonalcoholic steatohepatitis after liver transplantation. Liver Transplantation. 2020;26(1):141–159. DOI: 10.1002/lt.25657.Cotter T. G., Charlton M. Nonalcoholic steatohepatitis after liver transplantation. Liver Transplantation. 2020;26(1):141–159. DOI: 10.1002/lt.25657.Оковитый С. В., Шустов Е. Б., Белых М. А., Кириллова Н. В., Спасенкова О. М., Иванов А. Г., Караваева А. В., Ткачева А. В. Моделирование неалкогольного стеатоза печени: особенности метаболических изменений в организме лабораторных животный. Биомедицина. 2018;4:29–43.Okovityj S. V., Shustov E. B., Belyh M. A., Kirillova N. V., Spasenkova O. M., Ivanov A. G., Karavaeva A. V., Tkacheva A. V. Modeling of non-alcoholic hepatic steatosis: features of metabolic changes in the body of laboratory animals. Biomeditsina = Journal Biomed. 2018;4:29–43. (In Russ.)Le K. A., Tappy L. Metabolic effects of fructose. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2006;9(4):469–475. DOI: 10.1097/01.mco.0000232910.61612.4d.Le K. A., Tappy L. Metabolic effects of fructose. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2006;9(4):469–475. DOI: 10.1097/01.mco.0000232910.61612.4d.Panchal S. K., Poudyal H., Iyer A., Nazer R., Alam A., Diwan V., Kauter K., Sernia C., Campbell F., Ward L., Gobe G., Fenning A., Brown L. High-carbohydrate, high-fat diet-induced metabolic syndrome and cardiovascular remodeling in rats. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2011;57(5):611–624. DOI: 10.1097/FJC.0b013e3181feb90a.Panchal S. K., Poudyal H., Iyer A., Nazer R., Alam A., Diwan V., Kauter K., Sernia C., Campbell F., Ward L., Gobe G., Fenning A., Brown L. High-carbohydrate, high-fat diet-induced metabolic syndrome and cardiovascular remodeling in rats. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2011;57(5):611–624. DOI: 10.1097/FJC.0b013e3181feb90a.Michaelis O. E., Ellwood K. C., Judge J. M. Scoene N. W., Hansen C. T. Effect of dietary sucrose on the SHR/N-corpulent rat: a new model for insulinindependent diabetes. American Journal of Clinical Nutrition. 1984;39(4):612–618. DOI: 10.1093/ajcn/39.4.612.Michaelis O. E., Ellwood K. C., Judge J. M. Scoene N. W., Hansen C. T. Effect of dietary sucrose on the SHR/N-corpulent rat: a new model for insulinindependent diabetes. American Journal of Clinical Nutrition. 1984;39(4):612–618. DOI: 10.1093/ajcn/39.4.612.Zhong F., Zhou X., Xu J., Gao L. Rodent models of nonalcoholic fatty liver disease. Digestion. 2020;101(5):522–535. DOI: 10.1159/000501851.Zhong F., Zhou X., Xu J., Gao L. Rodent models of nonalcoholic fatty liver disease. Digestion. 2020;101(5):522–535. DOI: 10.1159/000501851.Макарова М. Н., Макаров В. Г. Диет-индуцированные модели метаболических нарушений. Сообщение 4: экспериментальная неалкогольная жировая болезнь печени. Лабораторные животные для научных исследований. 2018;4:41–49. DOI: 10.29296/2618723X-2018-04-04.Makarova M. N., Makarov V. G. Diet-induced models of metabolic disorders. Report 4: Experimental non-alcoholic fatty liver disease. Laboratornye zhivotnye dlja nauchnyh issledovanij. 2018;4:41–49. (In Russ.) DOI: 10.29296/2618723X-2018-04-04.Xu B. L., Wang R., Ma L., Dong W., Zhao W., Zhang Z., Wang J., Zhang X. Effects of caloric intake on learning and memory function in juvenile C57BL/6J mice. BioMed Research International. 2015;2(1):1–7. DOI: 10.1155/2015/759803.Xu B. L., Wang R., Ma L., Dong W., Zhao W., Zhang Z., Wang J., Zhang X. Effects of caloric intake on learning and memory function in juvenile C57BL/6J mice. BioMed Research International. 2015;2(1):1–7. DOI: 10.1155/2015/759803.Wang H. Y. Zheng Y., Wang G. L., Li H. X. Identification of microRNA and bioinformatics target gene analysis in beef cattle intramuscular fat and subcutaneous fat. Molecular BioSystems. 2013;9(8):2154–2162. DOI: 10.1039/c3mb70084d.Wang H. Y. Zheng Y., Wang G. L., Li H. X. Identification of microRNA and bioinformatics target gene analysis in beef cattle intramuscular fat and subcutaneous fat. Molecular BioSystems. 2013;9(8):2154–2162. DOI: 10.1039/c3mb70084d.Spruss A., Kanuri G., Wagnerberger S., Haub S., Bischoff S. C., Bergheim I. Toll-like receptor 4 is involved in the development of fructose-induced hepatic steatosis in mice. Hepatology. 2009;50(4):1094–1104. DOI: 10.1002/hep.23122.Spruss A., Kanuri G., Wagnerberger S., Haub S., Bischoff S. C., Bergheim I. Toll-like receptor 4 is involved in the development of fructose-induced hepatic steatosis in mice. Hepatology. 2009;50(4):1094–1104. DOI: 10.1002/hep.23122.Wang D., Sievenpiper J. L., de Souza R. J., Cozma A. I., Chiavaroli L., Ha V., Mirrahimi A., Carleton A. J., Buono M. D., Jenkins A. L., Leiter L. A., Wolever T. M. S., Beyene J., Kendall C. W. C., Jenkins D. J. A. Effect of fructose on postprandial triglycerides: a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Atherosclerosis. 2014;232(1):125–133. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.10.019.Wang D., Sievenpiper J. L., de Souza R. J., Cozma A. I., Chiavaroli L., Ha V., Mirrahimi A., Carleton A. J., Buono M. D., Jenkins A. L., Leiter L. A., Wolever T. M. S., Beyene J., Kendall C. W. C., Jenkins D. J. A. Effect of fructose on postprandial triglycerides: a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Atherosclerosis. 2014;232(1):125–133. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.10.019.Дерхо М. А., Середа Т. И., Голобородько Г. Н. Влияние глутамата натрия на массу тела и внутренних органов крыс. Фундаментальные проблемы науки. Уфа: РИО МЦИИ ОМЕГА САЙНС; 2015. 142 с.Derho M. A., Sereda T. I., Goloborod’ko G. N. Effect of monosodium glutamate on body weight and internal organs of rats. Fundamental’nye problemy nauki. Ufa: RIO MTsII OMEGA SAYNS; 2015. 142 p. (In Russ.)Куликов А. Н., Оковитый С. В., Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Лисицкий Д. С., Любишин М. М. Эффекты эмпаглифлозина при экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности у крыс с нормогликемией. Журнал Сердечная Недостаточность. 2016;17(6):454–460. DOI: 10.18087/rhfj.2016.6.2289.Kulikov A. N., Okovityj S. V., Ivkin D. Yu., Karpov A. A., Lisickij D. S., Ljubishin M. M. Effects of empagliflozin in an experimental model of chronic heart failure in rats with normoglycemia. Zhurnal Serdechnaja Nedostatochnost’. 2016;17(6):454–460. (In Russ.) DOI: 10.18087/rhfj.2016.6.2289.Давыдов В. В., Медведев Д. В., Шодиев Д. Р., Некрасова М. С. Влияние нарушения светового режима на липидный обмен и функциональные показатели у интактных крыс и животных с алиментарным ожирением. Наука Молодых (Eruditio Juvenium). 2017;2:175–184.Davydov V. V., Medvedev D. V., Shodiev D. R., Nekrasova M. S. Influence of violation of the light regime on lipid metabolism and functional parameters in intact rats and animals with alimentary obesity. Nauka molodyh (Eruditio Juvenium). 2017;2:175–184. (In Russ.)Приходько В. А., Сысоев Ю. И. Поверяева М. А., Бунят А. В., Карев В. Е., Ивкин Д. Ю., Суханов Д. С., Шустов Е. Б., Оковитый С. В. Оценка влияния L-орнитина L-аспартата и эмпаглифлозина на физическую работоспособность при экспериментальном стеатогепатите. Биомедицина. 2020;16(3):77–80. DOI: 10.33647/2074-5982-16-3-77-80.Prikhodko V. A., Poveryaeva M. A., Sysoev Yu. I., Shustov E. B., Bunyat A. V. Effects of L-ornithine L-aspartate on the physical performance with experimental non-alcoholic fatty liver disease. Biomeditsina = Biomed. 2020;16(3):77–80. (In Russ.) DOI: 10.33647/2074-5982-16-3-77-80.Khalil F., Nabil Rafat M., Salah V., Attia M., Ibrahim W. Study of lipid profile in different grades of non-alcoholic fatty liver disease. The Egyptian Journal of Hospital Medicine. 2018;73(8):7388–7393.Khalil F., Nabil Rafat M., Salah V., Attia M., Ibrahim W. Study of lipid profile in different grades of non-alcoholic fatty liver disease. The Egyptian Journal of Hospital Medicine. 2018;73(8):7388–7393.Трашков А. П., Брус Т. В., Васильев А. Г., Артеменко М. Р., Печатникова В. А., Гуменная М. А. Биохимический профиль крыс с неалкогольной жировой болезнью печени различной степени тяжести и его коррекция препаратом ремаксол. Педиатр. 2017;8(4):78–85. DOI: 10.17816/PED8478-85.Trashkov A. P., Brus T. V., Vasil’ev A. G., Artemenko M. R., Pechatnikova V. A., Gumennaja M. A. Biochemical profile of rats with non-alcoholic fatty liver disease of varying severity and its correction with Remaxol. Pediatr. 2017;8(4):78–85. (In Russ.) DOI: 10.17816/PED8478-85.Souza M. R., Diniz M. F., Medeiros-Filho J. E., Araujo M. S. Metabolic syndrome and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease. Arquivos de Gastroenterologia. 2012;49(1):89–96. DOI: 10.1590/s0004-28032012000100015.Souza M. R., Diniz M. F., Medeiros-Filho J. E., Araujo M. S. Metabolic syndrome and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease. Arquivos de Gastroenterologia. 2012;49(1):89–96. DOI: 10.1590/s0004-28032012000100015.Adiels M., Taskinen M. R., Packard C., Caslake M. J., Soro-Paavonen A., Westerbacka J., Vehkavaara S., Hakkinen A., Olofsson S. O., Yki-Jarvinen H., Boren J. Overproduction of large VLDL particles is driven by increased liver fat content in man. Diabetologia. 2006;49(4):755–765. DOI: 10.1007/s00125-005-0125-z.Adiels M., Taskinen M. R., Packard C., Caslake M. J., Soro-Paavonen A., Westerbacka J., Vehkavaara S., Hakkinen A., Olofsson S. O., Yki-Jarvinen H., Boren J. Overproduction of large VLDL particles is driven by increased liver fat content in man. Diabetologia. 2006;49(4):755–765. DOI: 10.1007/s00125-005-0125-z.Gaggini M., Morelli M., Buzzigoli E., DeFronzo R. A., Bugianesi E., Gastaldelli A. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and itsGaggini M., Morelli M., Buzzigoli E., DeFronzo R. A., Bugianesi E., Gastaldelli A. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease. Nutrients. 2013;5(5):1544–1560. DOI: 10.3390/nu5051544.connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease. Nutrients. 2013;5(5):1544–1560. DOI: 10.3390/nu5051544.Mahmoud A. A., Elshazly S. M. Ursodeoxycholic acid ameliorates fructose-induced metabolic syndrome in rats. PLoS One. 2014;9(9):e106993. DOI: 10.1371/journal.pone.0106993.Mahmoud A. A., Elshazly S. M. Ursodeoxycholic acid ameliorates fructose-induced metabolic syndrome in rats. PLoS One. 2014;9(9):e106993. DOI: 10.1371/journal.pone.0106993.Mamikutty N., Thent Z. C., Sapri S. R., Sahruddin N. N., Mohd Y. M. R., Haji S. F. The establishment of metabolic syndrome model by induction of fructose drinking water in male Wistar rats. BioMed Research International. 2014;2014:263897. DOI: 10.1155/2014/263897.Mamikutty N., Thent Z. C., Sapri S. R., Sahruddin N. N., Mohd Y. M. R., Haji S. F. The establishment of metabolic syndrome model by induction of fructose drinking water in male Wistar rats. BioMed Research International. 2014;2014:263897. DOI: 10.1155/2014/263897.D’Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies. Journal of hepatology. 2006;44(1):217–231. DOI: 10.1016/j.jhep.2005.10.013.D’Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies. Journal of hepatology. 2006;44(1):217–231. DOI: 10.1016/j.jhep.2005.10.013.Undurti N. D. Beneficial role of bioactive lipids in the pathobiology, prevention, and management of HBV, HCV and alcoholic hepatitis, NAFLD, and liver cirrhosis: A review. Journal of Advanced Research. 2019;17:17–29. DOI: 10.1016/j.jare.2018.12.006.Undurti N. D. Beneficial role of bioactive lipids in the pathobiology, prevention, and management of HBV, HCV and alcoholic hepatitis, NAFLD, and liver cirrhosis: A review. Journal of Advanced Research. 2019;17:17–29. DOI: 10.1016/j.jare.2018.12.006.Gyebi L., Soltani Z., Reisin E. Lipid nephrotoxicity: new concept for an old disease. Current hypertension reports. 2012;14(2):177–181. DOI: 10.1007/s11906-012-0250-2.Gyebi L., Soltani Z., Reisin E. Lipid nephrotoxicity: new concept for an old disease. Current hypertension reports. 2012;14(2):177–181. DOI: 10.1007/s11906-012-0250-2.Sackmann-Sala L., Berryman D. E., Munn R. D., Kopchick J. J. Heterogeneity among white adipose tissue depots in male c57bl/6jmice. Obesity. 2012;20(1):101–111. DOI:10.1038/oby.2011.235.Sackmann-Sala L., Berryman D. E., Munn R. D., Kopchick J. J. Heterogeneity among white adipose tissue depots in male c57bl/6jmice. Obesity. 2012;20(1):101–111. DOI:10.1038/oby.2011.235.Azimova M. O., Blinova N. V., Zhernakova Ju. V., Chazova I. E. Obesity as a predictor of cardiovascular disease: the role of local fat depots. Sistemnye Gipertenzii. 2018;15(3):39–43. (In Russ.) DOI: 10.26442/2075-082X_2018.3.39-43.Азимова М. О., Блинова Н. В., Жернакова Ю. В., Чазова И. Е. Ожирение как предиктор сердечно-сосудистых заболеваний: роль локальных жировых депо. Системные Гипертензии. 2018;15(3):39–43. DOI: 10.26442/2075-082X_2018.3.39-43.Rocha‐Rodrigues S., Rodriguez A., Becerril S., Ramirez B., Goncalves I., Beleza J., Fruhbeck G., Ascensao A., Magalhaes J. Physical exercise remodels visceral adipose tissue and mitochondrial lipid metabolism in rats fed a high‐fat diet. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2017;44(3):386–394. DOI: 10.1111/1440-1681.12706.Rocha‐Rodrigues S., Rodriguez A., Becerril S., Ramirez B., Goncalves I., Beleza J., Fruhbeck G., Ascensao A., Magalhaes J. Physical exercise remodels visceral adipose tissue and mitochondrial lipid metabolism in rats fed a high‐fat diet. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2017;44(3):386–394. DOI: 10.1111/1440-1681.12706.Butrova A. S., Dzgoeva F. H. Visceral obesity is a key link in metabolic syndrome. Ozhirenie i metabolizm. 2004;1:10–16. (In Russ.)Бутрова А. С., Дзгоева Ф. Х. Висцеральное ожирение – ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2004;1:10–16.Бутрова А. С., Дзгоева Ф. Х. Висцеральное ожирение – ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2004;1:10–16.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.