357532, Россия, г. Пятигорск, пр. Калинина, д. 11
11, Kalinina av., Pyatigorsk, 357532, Russia
Аненко Денис С.
357532, Россия, г. Пятигорск, пр. Калинина, д. 11
Denis S. Anenko
11, Kalinina av., Pyatigorsk, 357532, Russia
357532, Россия, г. Пятигорск, пр. Калинина, д. 11
11, Kalinina av., Pyatigorsk, 357532, Russia
Введение. Одним из перспективных направлений поиска биологически активных соединений является молекулярное конструирование биологически активных соединений, содержащих заведомо значимый фармакоформный фрагмент. В данной статье в качестве центроида (scaffold) для поиска биологически активных соединений рассматриваются производные фенилуксусной кислоты. Однако особый интерес представляет производное фенилацетамид, его фрагмент входит в строение препарата атенолола. Оптимизация методов синтеза N-ацилфенилацетамидов и N-ацил-β-кетоамидов позволит расширить границы молекулярного конструирования и целенаправленного синтеза биологически активных веществ, содержащих в качестве центроида фрагмент фенилуксусной кислоты.
Цель. Оптимизировать методы синтеза N-ацилфенилацетамидов и N-ацил-β-кетоамидов и выявить фармакологическое влияние синтезированных соединений на ЦНС.
Материалы и методы. Получение целевых N-ацилфенилацетамидов осуществлялось путем взаимодействия 2-фенилацетамида с ангидридами карбоновых кислот в условиях кислотного катализа. Следующим этапом синтеза являлось получение N-ацил-β-кетоамидов взаимодействием синтезированных N-ацилфенилацетамидов с ангидридами карбоновых кислот в присутствии катализатора трифторида бора диацетата. Строение полученных соединений подтверждено ИК-, 1H ЯМР-спектрометрией. Индивидуальность и чистоту полученных соединений контролировали тонкослойной хроматографией. Исследование синтезированных соединений на ЦНС осуществлялось в тестах «УРПИ», «ТЭИ» и «Водный лабиринт Морриса».
Результаты и обсуждение. В результате исследования синтезированы N-ацилфенилацетамиды и N-ацил-β-кетоамиды. Суть оптимизации методики синтеза N-ацилфенилацетамидов является в замене хлорной 65 % на концентрированную серную кислоту. В 1H ЯМР-спектрах, подтверждающих структуры синтезированных соединений выявлены важные характерные признаки для N-ацетил-3-оксо-2- фенилпентанамида (VI) и N-ацетил-3-оксо-2-фенилгексанамида (VIII), содержащие хиральный центр. Полученные вещества обладают выраженным влиянием на ЦНС, их ноотропная активность заключается в уменьшении выраженности сенсомоторных нарушений у животных. В результате исследования выявлены соединения-лидеры, превосходящие действие препарата сравнения пирацетам.
Заключение. Осуществлённое исследование подтверждает целесообразность поиска высокоэффективных и безопасных ноотропных средств в ряду ацилированных производных амида фенилуксусной кислоты.
Introduction. One of the most promising directions in the search for biologically active compounds is the molecular design of biologically active compounds containing a known pharmacoform fragment. In this article, phenylacetic acid derivatives are considered as a scaffold for the search for biologically active compounds. However, the phenylacetamide derivative is of particular interest, its fragment is included in the structure of the atenolol drug. Optimization of methods for the synthesis of N-acylphenylacetamides and N-acyl-β-ketoamides will expand the boundaries of molecular design and targeted synthesis of biologically active substances containing a phenylacetic acid fragment as a centroid.
Aim. Obtain N-acylphenylacetamides and N-acyl-β-ketoamides, optimize the synthesis and isolation methods, and establish the degree of manifestation of the psychotropic activity of the compounds.
Materials and methods. Obtaining the target N-acylphenylacetamides was carried out by the interaction of 2-phenylacetamide with carboxylic acid anhydrides under conditions of acid catalysis. The next stage of the synthesis was the preparation of N-acyl-β-ketoamides by the interaction of the synthesized N-acylphenylacetamides with carboxylic acid anhydrides in the proposed catalyst for boron trifluoride diacetate. The structure of the compounds was confirmed by IR, 1H NMR spectrometry. The individuality and purity of the obtained compounds were monitored by thin layer chromatography. The study of the synthesized compounds on the central nervous system was carried out in the tests "Conditioned reflex of passive avoidance – CPAR", "Extrapolation escape (ETI)", "Morris water maze" and "Beam Walking".
Results and discussion. As a result of the research, N-acylphenylacetamides and N-acyl-β-ketoamides were synthesized. The essence of the optimization of the procedure for the synthesis of N-acylphenylacetamides is to replace chloric 65 % with concentrated sulfuric acid. The 1H NMR spectra confirming the structures of the synthesized compounds revealed important characteristic features for N-acetyl-3-oxo-2- phenylpentanamide (VI) and N-acetyl-3-oxo-2-phenylhexanamide (VIII) containing a chiral center. The resulting substances have a pronounced effect on the central nervous system, their nootropic activity is to reduce the severity of sensorimotor disorders in animals. As a result of the study, the leading compounds were identified, superior to the effect of the reference drug piracetam.
Conclusion. The carried out research confirms the expediency of searching for highly effective and safe nootropic agents in the series of acylated derivatives of phenylacetic acid amide.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.