pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2022-11-1-75-81pharmjournal-1164Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка шипучих гранул с твердой дисперсией фуразолидонаDevelopment of Effervescent Granules with Solid Dispersion of Furazolidonehttps://orcid.org/0000-0001-5255-3991ЕлагинаА. О.ElaginaA. O.

Елагина Анастасия Олеговна

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Anastasiya O. Elagina

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991, Russia

a.o.elagina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8214-4483БеляцкаяА. В.BeliatskayaA. V.

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991, Russia

https://orcid.org/0000-0001-8557-8829Краснюк (мл.)И. И.Krasnyuk (Jr.)I. I.

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991, Russia

https://orcid.org/0000-0002-7242-2988КраснюкИ. И.KrasnyukI. I.

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991, Russia

https://orcid.org/0000-0002-9885-3727СтепановаО. И.StepanovaO. I.

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991, Russia

https://orcid.org/0000-0002-7182-9911ВоробьевА. Н.Vorob'yovA. N.

117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russia

https://orcid.org/0000-0002-8231-0621ФатееваТ. В.FateevaT. V.

117216, Россия, г. Москва, ул. Грина, д. 7, стр. 1

7/1, Greena str., Moscow, 117216, Russia

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН)Peoples Friendship University of Russia (RUDN University)ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» (ВИЛАР)All-Russian Scientific Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants2022230220221117581Copyright © Елагина А.О., Беляцкая А.В., Краснюк (мл.) И.И., Краснюк И.И., Степанова О.И., Воробьев А.Н., Фатеева Т.В., 20222022Елагина А.О., Беляцкая А.В., Краснюк (мл.) И.И., Краснюк И.И., Степанова О.И., Воробьев А.Н., Фатеева Т.В.Elagina A.O., Beliatskaya A.V., Krasnyuk (Jr.) I.I., Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Vorob'yov A.N., Fateeva T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1164Введение

Введение. В лечении инфекционно-воспалительных заболеваний востребованы действующие вещества (ДВ), характеризующиеся низкой резистентностью микроорганизмов, высокой специфичностью механизма действия и широким спектром антимикробной активности. Фуразолидон (ФЗ) – ДВ отвечающее данным критериям, однако тот факт, что он практически нерастворим в воде существенно ограничивает его применение. Повысить растворимость и скорость растворения ДВ с низкой растворимостью в воде позволяет метод твердых дисперсий (ТД). Предшествующие исследования свидетельствуют об увеличении растворимости и скорости растворения ФЗ в воде из ТД с поливинилпирролидоном-24 000 (ПВП-24 000)в соотношении с ДВ > 6 : 1 по массе. Вследствие этого, становится возможным введение ТД ФЗ в состав быстрорастворимых шипучих лекарственных форм, например, гранул для получения растворов для наружного применения для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний.

Цель

Цель. Разработка состава и технологии получения шипучих гранул на основе твердых дисперсий ФЗ для получения раствора для наружного применения.

Материалы и методы

Материалы и методы. Субстанция ФЗ, поливинилпирролидон-24 000 ± 2000 (ПВП-24 000 ± 2000), винная кислота, яблочная кислота, натрия карбонат безводный, спирт этиловый 96 %, вода очищенная. Грануляты получали методом гранулирования в псевдоожижженном слое. Анализ полученных гранул проводили по показателям: описание, размер гранул, потеря в массе при высушивании, распадаемость, однородность дозирования согласно ОФС.1.4.1.0004.15 «Гранулы». Также осуществляли качественное и количественное определение ДВ, анализировали рН водного раствора гранул. С целью изучения стабильности и сроков годности образцы гранул были заложены на хранение согласно ОФС.1.10009.15 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств».

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Разработаны состав и технология шипучих гранул ФЗ для получения раствора для наружного применения. Гранулы получены методом раздельного гранулирования основного (содержащего ТД ДВ) и кислотного компонентов с последующим смешиванием в соотношениях, обеспечивающих получение раствора ФЗ с концентрацией 0,004 % в воде комнатной температуры. Проведена оценка качества, полученных составов, определены срок годности (2 года) и условия хранения (в сухом защищенном от света месте при температуре 25 °С) разработанных составов гранул.

Заключение

Заключение. В результате технологических и химико-фармацевтических исследований с помощью метода ТД разработана новая лекарственная форма ФЗ – шипучие гранулы, позволяющая получать водный раствор с концентрацией ДВ 0,004 % меньше, чем за 5 минут без нагревания. По результатам работы подана заявка в Роспатент № 2021105988 от 10.03.2021 г. «Быстрорастворимая лекарственная форма фуразолидона и способ ее получения».

Introduction

Introduction. Treatment of infectious and inflammatory diseases demands active substances (AS), characterized by low resistance of microorganisms, high specificity of the mechanism of action and a wide range of antimicrobial activity. Though furazolidone (FZ) – AS meets these criteria, however, practically insolubility in water significantly limits its use. Use of the solid dispersion method (SD) could increase the solubility and dissolution rate of AS with low water solubility. revious studies indicate an increase in the solubility and dissolution rate of FZ in water from SD with polyvinylpyrrolidone-24 000 (PVP-24 000) in a ratio with AS > 6 : 1 by weight. As a result, it becomes possible to introduce SD FZ into the composition of rapidly dissolving effervescent dosage forms, for example, granules for obtaining solutions for external use for the treatment of infectious and inflammatory diseases.

Aim

Aim. Development of the composition and technology for producing effervescent granules based on solid dispersions of FZ for obtaining a solution for external use.

Materials and methods

Materials and methods. FZ substance, polyvinylpyrrolidone-24 000 ± 2000 (PVP-24 000 ± 2000), tartaric acid, malic acid, sodium carbonate anhydrous, ethyl alcohol 96 %, purified water. We provided the granules through fluidized bed granulation. The analysis of the obtained granules included the following parameters: description, granule size, loss in mass on drying, disintegration, uniformity of dosage according to GPМ 1.4.1.0004.15 "Granules". Then followed a qualitative and quantitative determination of AS and analysis of the pH of the aqueous solution of the granules. To study the stability and shelf life of the samples of granules, we laid them to the storage in accordance with GPМ 1.10009.15 "Stability and shelf life of drugs".

Results and discussion

Results and discussion. We developed he composition and technology of FZ effervescent granules for obtaining a solution for external use. Granules are obtained by separate granulation of the main (containing a SD AS) and acid components, followed by mixing in ratios that provide a solution of FZ with a concentration of 0.004 % in water at room temperature. Later we assessed the quality of the obtained compositions and determined, the shelf life (2 years) and storage conditions (in a dry, dark place at a temperature of 25 °C) of the developed compositions of granules.

Conclusion

Conclusion. As a result of technological and chemical-pharmaceutical research using the SD method, we developed a new FZ dosage form – effervescent granules, which makes it possible to obtain an aqueous solution with a concentration of FZ 0.004 % in less than 5 minutes without heating. Based on the results of the work, an application was filed with Rospatent No. 2021105988 dated 10.03.2021, "Fast-dissolving dosage form of furazolidone and a method for its production".

фуразолидонтвердые дисперсииполивинилпирролидон (ПВП)шипучие гранулырастворимость2 класс БКСfurazolidonesolid dispersionspolyvinylpyrrolidone (PVP)effervescent granulessolubilityBCS class 2ReferencesCharalabidis A., Sfouni M., Bergström C., Macheras P. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) and the Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS): Beyond guidelines. International Journal of Pharmaceutics. 2019;566:264–281. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.05.041.Charalabidis A., Sfouni M., Bergström C., Macheras P. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) and the Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS): Beyond guidelines. International Journal of Pharmaceutics. 2019;566:264–281. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.05.041.Машковский М. Д. Лекарственные средства. 16-е изд. М.: Новая Волна; 2016. 1216 с.Mashkovskiy M. D. Lekarstvennye sredstva [Medicines] 16th ed. Moscow: Novaya Volna; 2016. 1216 p. (In Russ.)Беляцкая А. В., Кашликова И. М., Елагина А. О., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И., Степанова О. И. Нитрофураны для наружного применения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2):38–47. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-38-47.Beliatskaya A. V., Kashlikova I. M., Elagina А. O., Krasnyuk (jr.) I. I., Krasnyuk I. I., Stepanova O. I. Nitrofurans for External Use. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2019;8(2):38–47. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-38-47.Государственная фармакопея Российской Федерации. ХIV изд. Т. 3. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2018. 5004 с.Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii [State Pharmacopoeia of the Russian Federation]. XIV ed. Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii; 2018. 5004 p. (In Russ.)Singh N., Sarangi M. К. Solid Dispersion – a Novel Approach for Enhancement of Bioavailability of Poorly Soluble Drugs in Oral Drug Delivery System. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017;3(2):1–8. DOI: 10.19080/GJPPS.2017.03.555608.Singh N., Sarangi M. К. Solid Dispersion – a Novel Approach for Enhancement of Bioavailability of Poorly Soluble Drugs in Oral Drug Delivery System. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017;3(2):1–8. DOI: 10.19080/GJPPS.2017.03.555608.Habiba N. A. Solid dispersion: a substitute approach for poorly water soluble drug. Dhaka: BRAC University; 2015; 53 p.Habiba N. A. Solid dispersion: a substitute approach for poorly water soluble drug. Dhaka: BRAC University; 2015; 53 p.Huang S. Mao C., Williams R. O., Yang C. Solubility Advantage (and Disadvantage) of Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016;105(12):1–13. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.08.017.Huang S. Mao C., Williams R. O., Yang C. Solubility Advantage (and Disadvantage) of Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016;105(12):1–13. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.08.017.Younis M. A. Solid Dispersion Technology, a Contemporary Overview on a well Established Technique. Universal Journal of Pharmaceutical Research. 2017;2(3):15–19. DOI: 10.22270/ujpr.v2i3.RW1.Younis M. A. Solid Dispersion Technology, a Contemporary Overview on a well Established Technique. Universal Journal of Pharmaceutical Research. 2017;2(3):15–19. DOI: 10.22270/ujpr.v2i3.RW1.Beliatskaya A. V., Krasnyuk I. I., Elagina A. O., Kashlikova I. M., Stepanova O. I., Kuzmenko A. N., Iskenderova S. G., Kannieva D. R., Vorob’yov A. N. Study of the solubility of furazolidone from solid dispersions with polyvinylpyrrolidone. Moscow University Chemistry Bulletin. 2020;75(1):43–46. DOI: 10.3103/S0027131420010046.Beliatskaya A. V., Krasnyuk I. I., Elagina A. O., Kashlikova I. M., Stepanova O. I., Kuzmenko A. N., Iskenderova S. G., Kannieva D. R., Vorob’yov A. N. Study of the solubility of furazolidone from solid dispersions with polyvinylpyrrolidone. Moscow University Chemistry Bulletin. 2020;75(1):43–46. DOI: 10.3103/S0027131420010046.David J. Backstedt D. W., O’Keefe K. J. Salehpour K., Gerkin R. Tu1203 Effervescent Granules Are a Safe, Effective, and Cost-Saving Initial Strategy in Acute Esophageal Food Impaction Effervescent Granules Are a Safe, Effective, and Cost-Saving Initial Strategy in Acute Esophageal Food Impaction. Gastrointestinal Endoscopy. 2017;85(5):AB574. DOI: 10.1016/J.GIE.2017.03.1340.David J. Backstedt D. W., O’Keefe K. J. Salehpour K., Gerkin R. Tu1203 Effervescent Granules Are a Safe, Effective, and Cost-Saving Initial Strategy in Acute Esophageal Food Impaction Effervescent Granules Are a Safe, Effective, and Cost-Saving Initial Strategy in Acute Esophageal Food Impaction. Gastrointestinal Endoscopy. 2017;85(5):AB574. DOI: 10.1016/J. GIE.2017.03.1340.Краснюк И. И. (мл.), Беляцкая А. В., Краснюк И. И. Степанова О. И., Овсянникова Л. В., Грих В. В., Алленова Т. М., Одинцова Е. Б. Перспективы применения твердых дисперсий с поливинилпирролидоном в медицине и фармации. Фармация. 2016;65(6):7–11.Krasnyuk I. I. (Jr.), Belyatskaya A. V., Krasnyuk I. I. Stepanova O. I., Ovsyannikova L. V., Grikh V. V., Allenova T. M., Odintsova E. B. Prospects for using solid polyvinylpyrrolidone dispersions in medicine and pharmacy. Farmatsiya = Pharmacy. 2016;65(6):7–11. (In Russ.)Teodorescu M., Bercea M., Morariu S. Biomaterials of PVA and PVP in medical and pharmaceutical applications: рerspectives and challenges. Biotechnology Advances. 2019;37:109–131. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2018.11.008.Teodorescu M., Bercea M., Morariu S. Biomaterials of PVA and PVP in medical and pharmaceutical applications: рerspectives and challenges. Biotechnology Advances. 2019;37:109–131. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2018.11.008.Osman Y. B., Liavitskaya T., Vyazovkin S. Polyvinylpyrrolidone affects thermal stability of drugs in solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2018;551(1–2):111–120. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.09.020.Osman Y. B., Liavitskaya T., Vyazovkin S. Polyvinylpyrrolidone affects thermal stability of drugs in solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2018;551(1–2):111–120. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.09.020.Hou H. H. Rajesh A., Pandya K. M. Impact of Method of Preparation of Amorphous Solid Dispersions on Mechanical Properties: Comparison of Coprecipitation and Spray Drying. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;108(2):870–879. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.008.Hou H. H. Rajesh A., Pandya K. M. Impact of Method of Preparation of Amorphous Solid Dispersions on Mechanical Properties: Comparison of Coprecipitation and Spray Drying. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;108(2):870–879. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.008.Jassim Z. E., Rajab N. A., Mohammed N. H. Study the effect of wet granulation and fusion methods on preparation, characterization, and release of lornoxicam sachet effervescent granules. Drug Invention Today. 2018;10(9):1612–1616.Jassim Z. E., Rajab N. A., Mohammed N. H. Study the effect of wet granulation and fusion methods on preparation, characterization, and release of lornoxicam sachet effervescent granules. Drug Invention Today. 2018;10(9):1612–1616.Singh A. Van den Mooter G. Spray drying formulation of amorphous solid dispersions. Adv Drug Deliv Rev. 2016;100:27–50. DOI: 10.1016/j.addr.2015.12.010.Singh A. Van den Mooter G. Spray drying formulation of amorphous solid dispersions. Adv Drug Deliv Rev. 2016;100:27–50. DOI: 10.1016/j.addr.2015.12.010.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.