pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2022-11-1-140-147pharmjournal-1172Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESИзучение фармакокинетики пролонгированного антиаритмического препарата лаппаконитина гидробромида (Аллафорте®, АО «Фармцентр ВИЛАР», Россия)Pharmacokinetics Study of the Long-acting Antiarrhythmic Drug of Lappaconitine Hydrobromide (Allaforte®, JSC "Pharmcenter VILAR", Russia)https://orcid.org/0000-0001-6621-1060АрчаковаО. А.ArchakovaO. A.

Ольга А. Арчакова

117246, Россия, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

Olga A. Archakova

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246, Russia

o.archakova@cpha.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7496-8186БагаеваН. С.BagaevaN. S.

117246, Россия, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246, Russia

https://orcid.org/0000-0001-8354-7877КомаровТ. Н.KomarovT. N.

117246, Россия, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

115409, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 31

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246, Russia

31, Kashirskoe highway, Moscow, 115409, Russia

https://orcid.org/0000-0001-8791-1971РоговА. В.RogovA. V.

117216, Россия, г. Москва, ул. Грина, д. 7, стр. 29

7/29, Grina str., Moscow, 117216, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4894-7001ЩелгачеваД. С.ShchelgachevaD. S.

117246, Россия, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246, Russia

https://orcid.org/0000-0003-2611-501XСувороваА. В.SuvorovaA. V.

117246, Россия, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246, Russia

https://orcid.org/0000-0002-7518-0777КарнаковаП. К.KarnakovaP. K.

117246, Россия, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246, Russia

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991, Russia

https://orcid.org/0000-0001-6777-5976КарповаП. А.KarpovaP. A.

117246, Россия, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246, Russia

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117246, Россия, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

115409, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 31

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246, Russia

31, Kashirskoe highway, Moscow, 115409, Russia

ООО «Центр Фармацевтической Аналитики» (ООО «ЦФА»)LLC "CPHA"ООО «Центр Фармацевтической Аналитики» (ООО «ЦФА»); ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» (НИЯУ МИФИ)LLC "CPHA"; National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute)АО «Фармцентр ВИЛАР»JSC "Pharmcenter VILAR"ООО «Центр Фармацевтической Аналитики» (ООО «ЦФА»); ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)LLC "CPHA"; I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)202224022022111140147Copyright © Арчакова О.А., Багаева Н.С., Комаров Т.Н., Рогов А.В., Щелгачева Д.С., Суворова А.В., Карнакова П.К., Карпова П.А., Шохин И.Е., 20222022Арчакова О.А., Багаева Н.С., Комаров Т.Н., Рогов А.В., Щелгачева Д.С., Суворова А.В., Карнакова П.К., Карпова П.А., Шохин И.Е.Archakova O.A., Bagaeva N.S., Komarov T.N., Rogov A.V., Shchelgacheva D.S., Suvorova A.V., Karnakova P.K., Karpova P.A., Shohin I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1172Введение

Введение. Аллафорте® (АО «Фармцентр ВИЛАР») – отечественный антиаритмический лекарственный препарат, обладающий пролонгированным действием. По сравнению с аналогичными препаратами, зарегистрированными на территории Российской Федерации, лекарственная форма препарата Аллафорте® обеспечивает уменьшение кратности приема лекарственного препарата, а также снижает риск развития побочных эффектов, что является актуальным при приеме антиаритмических препаратов класса IC. Однако фармакокинетика данного препарата не была ранее изучена на людях, что привело к необходимости ее полноценного изучения для обеспечения максимальной эффективности и безопасности терапии аритмии.

Цель

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики лекарственного препарата Аллафорте®, таблетки пролонгированного действия 25 мг (АО «Фармцентр ВИЛАР», Россия).

Материалы и методы

Материалы и методы. Концентрации лаппаконитина и его активного метаболита N-дезацетиллаппаконитина в плазме крови здоровых добровольцев определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Фармакокинетические параметры вычислены с помощью программного обеспечения R Project 3.5.1 (расширение «bear», версия 2.8.3-2), разработчики Hsin-ya Lee и Yung-jin Lee, Тайвань.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Рассчитаны основные фармакокинетические параметры лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина, а также построены усредненные фармакокинетические профили (в линейных и полулогарифмических координатах) лаппаконитина и его метаболита N-дезацетиллаппаконитина после однократного приема исследуемого препарата. Средние значения максимальных концентраций (Cmax), определяемых в плазме крови добровольцев после приема исследуемого препарата Аллафорте®, составляют 5,09 ± 4,07 нг/мл для лаппаконитина и 11,66 ± 6,21 нг/мл для N-дезацетиллаппаконитина (Mean ± SD). Время достижения максимальных концентраций лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина (Tmax) составляет 4,43 ± 3,54 часа и 4,04 ± 2,18 часа соответственно. Средние значения площадей под кривой «концентрация – время» с момента приема лекарственного препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t (AUC0-t) и площади под кривой «концентрация – время» с момента приема лекарственного препарата до бесконечности (AUC0-∞) исследуемого препарата Аллафорте® составляют 42,96 ± 34,48 нг ∙ ч/мл и 71,24 ± 43,20 нг ∙ ч/мл соответственно (лаппаконитин); 167,42 ± 114,41 нг ∙ ч/мл и 189,42 ± 115,20 нг ∙ ч/мл, соответственно (N-дезацетиллаппаконитин). Исследуемый препарат элиминировался из плазмы крови со средним значениями периода полувыведения (T1/2) 8,45 ± 5,10 часа для лаппаконитина и 9,04 ± 2,57 часа для N-дезацетиллаппаконитина.

Заключение

Заключение. Проведено изучение фармакокинетики препарата Аллафорте®, таблетки пролонгированного действия 25 мг (АО «Фармцентр ВИЛАР») при однократном применении с участием здоровых добровольцев. Полученные данные позволяют обеспечить проведение эффективной терапии аритмии исследуемым препаратом, минимизировав вероятность возникновения побочных эффектов.

Introduction

Introduction. Allaforte® (JSC "Pharmcenter VILAR", Russia) is an antiarrhythmic long-acting drug. The dosage form of the drug Allaforte® provides a decrease in the frequency of taking the drug and also reduces the risk of side effects. It is relevant when taking antiarrhythmic drugs of the IC class. However, the pharmacokinetics of this drug has not been studied on humans. Therefore, it is important to fully study the pharmacokinetics to ensure the maximum efficacy and safety of arrhythmia therapy.

Aim

Aim. The aim is pharmacokinetics study of long-acting antiarrhythmic drug Allaforte® (JSC "Pharmcenter VILAR", Russia), 25 mg.

Materials and methods

Materials and methods. Concentration of lappaconitine and its active metabolite N-desacetyllappaconitine in human plasma determinates by high performance liquid chromatography with tandem mass-spectrometry. Pharmacokinetic parameters calculated by R Project 3.5.1 software (package «bear», version 2.8.3-2), originally created by Hsin-ya Lee and Yung-jin Lee, Taiwan.

Results and discussion

Results and discussion. Pharmacokinetic parameters of lappaconitine and N-desacetyllappaconitine were calculated. Averaged pharmacokinetic profiles (in linear and semi-log scale) of lappaconitine and N-desacetyllappaconitine after single administration under fasting were built. The means of the maximum concentrations (Cmax) determined in the blood plasma of volunteers after single administration Allaforte® are 5.09 ± 4.07 ng/ml for lappaconitine and 11.66 ± 6.21 ng/ml for N-deacetyllappaconitine (Mean ± SD). The peak time of the maximum concentrations (Tmax) is 4.43 ± 3.54 hours for lappaconitine and 4.04 ± 2.18 hours for N-deacetyllappaconitine. The means of the areas under the curve plasma concentration – time from 0 to 48 hours (AUC0-t) and under the curve plasma concentration–time from zero to infinity (AUC0-∞) of Allaforte® is 42.96 ± 34.48 ng ∙ h/ml and 71.24 ± 43.20 ng ∙ h/ml for lappaconitine; 167.42 ± 114.41 ng ∙ h/ml and 189.42 ± 115.20 ng ∙ h/ml for N-deacetyllappaconitine. Allaforte® was eliminated from blood plasma with means of terminal half-life (T1/2) 8.45 ± 5.10 hours for lappaconitine and 9.04 ± 2.57 hours for N-deacetyllappaconitine.

Conclusion

Conclusion. Pharmacokinetics study of long-acting antiarrhythmic drug Allaforte® (JSC "Pharmcenter VILAR", Russia) after single administration was researched. Results of the study allows to conduct an effective therapy of arrhythmia by study drug and minimize side effects.

лаппаконитинN-дезацетиллаппаконитинАллафорте®плазмафармакокинетикааритмияlappaconitineN-desacetyllappaconitineAllaforte®plasmapharmacokineticsarrhythmyaReferencesРыбакова Т. А., Столярова В. В., Назаркина М. Г., Лещанкина Н. Ю. Анализ результатов пятилетнего наблюдения за больными с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, получающими профилактическую антиаритмическую терапию. Российский кардиологический журнал. 2018;7:67–72. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-7-67-72.Rybakova T. A., Stolyarova V. V., Nazarkina M. G., Leschankina N. Yu. Analysis of the Results of a Five-Year Patients Follow-up In Paroxysmal Atrial Fibrillation Treated with Antiarrhythmics. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2018;7:67–72. (In Russ.) DOI: 10.15829/1560-4071-2018-7-67-72.Гаглоева Д. А., Миронов Н. Ю., Лайович Л. Ю., Миронова Н. А., Голицын С. П. Взаимосвязь фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности. Современные подходы к лечению. Кардиологический вестник. 2021;16(2):5–14. DOI: 10.17116/Cardiobulletin2021160215.Gagloeva D. A., Mironov N. Yu., Lajovich L. Yu., Mironova N. A., Golitsyn S. P. Atrial Fibrillation and Chronic Heart Failure: Interrelationship and Approaches to Treatment. Kardiologicheskiy vestnik = Russian Cardiology Bulletin. 2021;16(2):5–14. (In Russ.) DOI: 10.17116/Cardiobulletin2021160215.Shkolnikova M. A., Jdanov D. A., Ildarova R. A., Shcherbakova N. V., Polyakova E. B., Mikhaylov E. N., Shalnova S. A., Shkolnikov V. M. Atrial Fibrillation Among Russian Men and Women Aged 55 Years and Older: Prevalence, Mortality, and Associations with Biomarkers in a Population-Based Study. Journal of Geriatric Cardiology: JGC. 2020;17(2):74–84.Shkolnikova M. A., Jdanov D. A., Ildarova R. A., Shcherbakova N. V., Polyakova E. B., Mikhaylov E. N., Shalnova S. A., Shkolnikov V. M. Atrial Fibrillation Among Russian Men and Women Aged 55 Years and Older: Prevalence, Mortality, and Associations with Biomarkers in a Population-Based Study. Journal of Geriatric Cardiology: JGC. 2020;17(2):74–84.Валиев Н. В., Азизова М. А., Отаева Ш. А., Садиков А. З., Сагдуллаев Ш. Ш. Стандартизация субстанции препарата аксаритмин. Фармацевтический вестник Узбекистана. 2017;1:56–60.Valiev N. V., Azizova M. A., Otaeva Sh. A., Sadikov A. Z., Sagdullaev Sh. Sh. Standardization of the Drug Substance Axaritmin. Farmatsevticheskiy vestnik Uzbekistana. 2017;1:56–60. (In Russ.)Канорский С. Г. Современная медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: выбор стратегии, антиаритмических препаратов и схем лечения. Лечащий Врач. 2012;7:66–70.Kanorskiy S. G. Modern Drug Therapy for Atrial Fibrillation: The Choice of Strategy, Antiarrhythmic Drugs and Treatment Regimens. Lechashchiy Vrach. 2012;7:66–70. (In Russ.)Ватутин Н. Т., Тарадин Г. Г., Гасендич Е. С., Эль-Хатиб М. А., Реутова Н. О. О вопросах безопасности применения антиаритмических препаратов. Университетская клиника. 2018;28(3):68–77.Vatutin N. T., Taradin G. G., Gasendich E. S., El’-Khatib M. A., Reutova N. O. On The Safety Issues of The Use of Antiarrhythmic Drugs. Universitetskaya klinika. 2018;3(28):68–77. (In Russ.)Миронов Н. Ю., Юричева Ю. А., Влодзяновский В. В., Соколов С. Ф., Дзаурова Х. М., Голицын С. П., Шубик Ю. В., Берман М. В., Медведев М. М., Ривин А. Е., Пархомчук Д. С., Барыбин А. Е., Баландин Д. А., Баталов Р. Е., Терехов Д. С., Евстифеев И. В., Кильдеев И. Р., Пятаева О. В., Зенин С. А. Опыт клинического применения отечественного антиаритмического препарата III класса для медикаментозной кардиоверсии фибрилляции и трепетания предсердий: результаты многоцентрового исследования. Часть 1: методология исследования и оценка эффективности. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2021;17(2):193–199. DOI: 10.20996/1819-6446-2021-03-05.Mironov N. Y., Yuricheva Y. A., Vlodzyanovskiy V. V., Sokolov S. F., Dzaurova K. M., Golitsyn S. P., Shubik Y. V., Berman M. V., Medvedev M. M., Rivin A. E., Parkhomchuk D. S., Barybin A. E., Balandin D. A., Batalov R. E., Terekhov D. S., Evstifeev I. V., Kildeev I. R., Pyataeva O. V., Zenin S. A. Safety and Effectiveness of Pharmacologic Conversion of Atrial Fibrillation and Flutter: Results of Multicenter Trial. Part I: Study Rationale, Design and Assessment of Effectiveness. Ratsional’naya Farmakoterapiya v Kardiologii. 2021;17(2):193–199. (In Russ.) DOI: 10.20996/1819-6446-2021-03-05.Мрочек А. Г., Губарь Е. Н. Эффективность аллапинина у больных ИБС с различными нарушениями ритма сердца. Российский кардиологический журнал. 2010;5(85):116–121.Mrochek A. G., Gubar’ E. N. Allapinine Effectiveness in Patients with Coronary Heart Disease and Cardiac Arrhythmias. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2010;5(85):116–121. (In Russ.)Потапова К. В., Носов В. П., Королёва Л. Ю., Аминева Н. В. Современные аспекты лечения трепетания предсердий. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2020;13(2):127–133. DOI: 10.17116/kardio202013021127.Potapova K. V., Nosov V. P., Koroleva L. Yu., Amineva N. V. Modern Aspects to the Management of Atrial Flutter. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2020;13(2):127–133. DOI: 10.17116/kardio202013021127.Шубик Ю. В., Медведев М. М., Михайлов Е. Н., Гасымова Н. З., Гиляров М. Ю. Лечение фибрилляции предсердий в России: реальная клиническая практика и рекомендации. Вестник аритмологии. 2021;28(2):55-63. DOI: 10.35336/VA-2021-2-55-63.Shubik Yu. V., Medvedev M. M., Mikhaylov E. N., Gasymova N. Z., Gilyarov M. Yu. Management of Atrial Fibrillation in Russia: Real Clinical Practice and Current Clinical Guidelines. Vestnik aritmologii = Journal of Arrhythmology. 2021;28(2):55–63. (In Russ.) DOI: 10.35336/VA-2021-2-55-63.Cheremnykh K. P., Savel’ev V. А., Shkurko O. P., Shults E. E. Synthesis of Hybrid Molecules Containing Pyrimidine and Diterpene Alkaloid Lappaconitine Fragments. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2018;54(12):1131–1138. DOI: 10.1007/s10593-019-02404-w.Cheremnykh K. P., Savel’ev V. А., Shkurko O. P., Shults E. E. Synthesis of Hybrid Molecules Containing Pyrimidine and Diterpene Alkaloid Lappaconitine Fragments. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2018;54(12):1131–1138. DOI: 10.1007/s10593-019-02404-w.Соколов С. Ф., Беляева М. М., Бакалов С. А., Голицын С. П. Лаппаконитина гидробромид и его пролонгированная форма при желудочковой экстрасистолии у больных без органической патологии сердца: эффективность и безопасность. Кардиология: Новости. Мнения. Обучение. 2018;6(2):29–37.Sokolov S. F., Belyaeva M. M., Bakalov S. A., Golitsyn S. P. Lappaconitine Hydrobromide and Its Sustained-Release Form in Case of Ventricular Premature Beats in Patients without Organic Heart Disease: Efficiency and Safety. Kardiologiya: Novosti. Mneniya. Obuchenie = Cardiology: News, Opinions, Training. 2018;2(17):29–37. (In Russ.)Sanoev Z. I., Khamroev T. T., Djaxangirov F. N., Sadikov A. Z., Sagdullaev S. S. Antiarrhythmic Activity of N-Deacety lappaconitine when Administered Orally. Annals of the Romanian Society for Cell Biology. 2021;25(2):2339–2346.Sanoev Z. I., Khamroev T. T., Djaxangirov F. N., Sadikov A. Z., Sagdullaev S. S. Antiarrhythmic Activity of N-Deacety lappaconitine when Administered Orally. Annals of the Romanian Society for Cell Biology. 2021;25(2):2339–2346.Дощицин В. Л., Сыров А. В., Павлова Т. В. Применение антиаритмических препаратов: рекомендации и реальная клиническая практика. Consilium Medicum. 2019;21(10):86–94.Doshchitsin V. L., Syrov A. V., Pavlova T. V. The Use of Antiarrhythmic Drugs: Guidelines and Actual Clinical Practice. Consilium Medicum. 2019;21(10):86–94. (In Russ.)Стуров Н. В., Сыров А. В., Кобыляну Г. Н., Прокофьева Е. Б., Бериша А., Фрейре Да Сильва Т., Котидис И., Беликов И. И. Рациональная фармакотерапия некоторых нарушений ритма сердца на амбулаторном уровне. Трудный пациент. 2018;16(12):6–10.Sturov N. V., Syrov A. V., Kobylyanu G. N., Prokofieva E. B., Berisha A., Freire Da Silva T., Kotidis I., Belikov I. I. Rational Pharmacotherapy of Some Cardiac Arrhythmias in Outpatients. Trudnyj Pacient. 2018;16(12):6–10. (In Russ.)Канорский С. Г., Коваленко Ю. С. Современная фармакотерапия фибрилляции предсердий. Российский кардиологический журнал. 2017;7(147):171–177. DOI: 10.15829/1560-4071-2017-7-171-177.Kanorskiy S. G., Kovalenko Yu. S. State of the Art Pharmacological Therapy for Atrial Fibrillation. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2017;7(147):171–177. (In Russ.) DOI: 10.15829/1560-4071-2017-7-171-177.Nie J., Wang F., Ji T., Zhao J., Zhao F. Assessment of in vitro Cardiotoxicity of Extract Fractions and Diterpene Alkaloids from Aconitum Leucostomum Worosch: A Short Communication. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2017;137:84–89. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.01.003.Nie J., Wang F., Ji T., Zhao J., Zhao F. Assessment of in vitro Cardiotoxicity of Extract Fractions and Diterpene Alkaloids from Aconitum Leucostomum Worosch: A Short Communication. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2017;137:84–89. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.01.003.Жигунова С. Н., Ибатуллина З. А., Михайленко О. И., Федоров Н. И. Запасы подземной части Aconitum septentrionale (Ranunculaceae) в сосново-березовых лесах и на вырубках Южного Урала. Растительные ресурсы. 2017;53(3):357–371.Zhigunova S. N., Ibatullina Z. A., Mikhaylenko O. I., Fedorov N. I. Stock of Aconitum Septentrionale (Ranunculaceae) Underground Parts in the Pine-Birch Forests and Fellings of the Southern Urals. Rastitel’nye resursy. 2017;53(3):357–371. (In Russ.)Самородов В. В. Средство для лечения аритмии сердца. Патент РФ на изобретение № RU 2513580 C1. 20.04.2014. Доступно по: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_37445337_55047738.pdf Ссылка активна на 20.01.2022.Samorodov V. V. Sredstvo dlya lecheniya aritmii serdtsa [Drug Preparation for the Treating Cardiac Arrhythmia]. Patent RUS № 2513580 C1. 20.04.2014. Available at: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_37445337_55047738.pdf Accessed: 20.01.2022. (In Russ.)Арчакова О. А., Комаров Т. Н., Рогов А. В., Щелгачева Д. С., Алешина А. В., Багаева Н. С., Шохин И. Е. Определение лаппаконитина, дитерпенового алкалоида, получаемого из растений Aconitum leucostomum, и его активного метаболита N-дезацетиллаппаконитина в плазме крови и в цельной крови человека. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(3):105–113. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-3-105-113.Archakova O. A., Komarov T. N., Rogov A. V., Shchelgacheva D. S., Aleshina A. V., Bagaeva N. S., Shohin I. E. Determination of Lappaconitin, Diterpene Alkaloide Obtained from Plants Aconitum leucostomum, and its Active Metabolite N-desacetyllappaconitin in Human Plasma and Blood. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2021;10(3):105–113. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-3-105-113.Соколов С. Ф. Результаты клинического изучения препарата аллапинин и современные подходы к лечению больных с нарушениями ритма сердца. Вестник аритмологии. 2011;64:60–70.Sokolov S. F. Results of Clinical Studies of Allapinin and Up-To-Date Approaches to Treatment of Patients with Cardiac Arrhythmias. Vestnik aritmologii. 2011;64:60–70. (In Russ.)Grover A., Benet L. Z. Intermittent Drug Dosing Intervals Guided by the Operational Multiple Dosing Half Lives for Predictable Plasma Accumulation and Fluctuation. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2011;38(3):369–383. DOI: 10.1007/s10928-011-9198-0.Grover A., Benet L. Z. Intermittent Drug Dosing Intervals Guided by the Operational Multiple Dosing Half Lives for Predictable Plasma Accumulation and Fluctuation. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2011;38(3):369–383. DOI: 10.1007/s10928-011-9198-0.Соколов А. В., Тищенкова И. Ф., Белоусов Ю. Б. Оптимизация фармакотерапии на основе терапевтического лекарственного мониторинга. Лечебное дело. 2004;3:34–39.Sokolov A. V., Tishchenkova I. F., Belousov Yu. B. Optimization of Pharmacotherapy Based on Therapeutic Drug Monitoring. Lechebnoe Delo. 2004;3:34–39. (In Russ.)Doki K., Shirayama Y., Sekiguchi Y., Aonuma K., Kohda Y., Homma M. Optimal Sampling Time and Clinical Implication of the SCN5A Promoter Haplotype in Propafenone Therapeutic Drug Monitoring. European Journal of Clinical Pharmacology. 2018;74(10):1273–1279. DOI: 10.1007/s00228-018-2541-2.Doki K., Shirayama Y., Sekiguchi Y., Aonuma K., Kohda Y., Homma M. Optimal Sampling Time and Clinical Implication of the SCN5A Promoter Haplotype in Propafenone Therapeutic Drug Monitoring. European Journal of Clinical Pharmacology. 2018;74(10):1273–1279. DOI: 10.1007/s00228-018-2541-2.Gui Y., Lu Y., Li S., Zhang M., Duan X., Liu C. C., Jia J., Liu G. Direct Analysis in Real Time-mass Spectrometry for Rapid Quantification of Five Anti-arrhythmic Drugs in Human Serum: Application to Therapeutic Drug Monitoring. Scientific Reports. 2020;10(1)1–10. DOI: 10.1038/s41598-020-72490-w.Gui Y., Lu Y., Li S., Zhang M., Duan X., Liu C. C., Jia J., Liu G. Direct Analysis in Real Time-mass Spectrometry for Rapid Quantification of Five Anti-arrhythmic Drugs in Human Serum: Application to Therapeutic Drug Monitoring. Scientific Reports. 2020;10(1)1–10. DOI: 10.1038/s41598-020-72490-w.Rahman M., Couchman L., Povstyan V., Bainbridge V., Kipper K., El-Nahhas T., Johnston A., Holt D. Rapid Quantitation of Flecainide in Human Plasma for Therapeutic Drug Monitoring Using Liquid Chromatography and Time-of-Flight Mass Spectrometry. Therapeutic Drug Monitoring. 2019;41(3):391–395. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000586.Rahman M., Couchman L., Povstyan V., Bainbridge V., Kipper K., El-Nahhas T., Johnston A., Holt D. Rapid Quantitation of Flecainide in Human Plasma for Therapeutic Drug Monitoring Using Liquid Chromatography and Time-of-Flight Mass Spectrometry. Therapeutic Drug Monitoring. 2019;41(3):391–395. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000586.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.