pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2022-11-2-79-86pharmjournal-1220Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYПроточное диспергирование для получения микрочастиц поликапролактона с инкапсулированным ивермектиномFlow Dispersion for Obtaining Ivermectin Encapsulated in Polycaprolactone Microparticleshttps://orcid.org/0000-0002-1326-3577РыбченкоО. И.RybchenkoO. I.

119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86

86, Vernadsky av., Moscow, 119571

https://orcid.org/0000-0002-9578-2492СусловВ. В.SuslovV. V.

119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86

86, Vernadsky av., Moscow, 119571

suslov@ipt.ru.comhttps://orcid.org/0000-0003-2610-8493КедикС. А.KedikS. A.

119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86

86, Vernadsky av., Moscow, 119571

https://orcid.org/0000-0002-2745-9431ДомнинаЮ. М.DomninaYu. M.

119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86

86, Vernadsky av., Moscow, 119571

https://orcid.org/0000-0003-3759-2866МогайбоА. И.MogaiboA. I.

119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86; 121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д. 21, офис 1

86, Vernadsky av., Moscow, 119571; 21/1, Skolkovskoye highway, Moscow, 121353

ФГБОУ ВО «МИРЭА – Российский технологический университет» (РТУ МИРЭА)Federal State Budget Educational Institution of Higher Education "MIREA – Russian Technological University"ФГБОУ ВО «МИРЭА – Российский технологический университет» (РТУ МИРЭА); АО «Институт фармацевтических технологий» (АО «ИФТ»)Federal State Budget Educational Institution of Higher Education "MIREA – Russian Technological University"; JSC Institute of Pharmaceutical Technologies2022290520221127986Copyright © Рыбченко О.И., Суслов В.В., Кедик С.А., Домнина Ю.М., Могайбо А.И., 20222022Рыбченко О.И., Суслов В.В., Кедик С.А., Домнина Ю.М., Могайбо А.И.Rybchenko O.I., Suslov V.V., Kedik S.A., Domnina Y.M., Mogaibo A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1220Введение

Введение. Ивермектин – противопаразитарный препарат, который широко зарекомендовал себя в ветеринарии. Паразитарные болезни сельскохозяйственных животных причиняют большой экономический ущерб и несут опасность заражения человека. Для эффективной борьбы с ними практический интерес представляют пролонгированные лекарственные формы ивермектина. Первым шагом в создании такого препарата стало получение и изучение полимерных микрочастиц поликапролактона с инкапсулирвоанным ивермектином.

Цель

Цель. Получение полимерных микрочастиц поликапролактона с инкапсулированным ивермектином с использованием проточной установки непрерывного действия.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектом исследования являлись микрочастицы поликапролактона с инкапсулированным ивермектином, полученные на проточной установке непрерывного действия. Определение среднего размера частиц и их распределение по размеру проводили методом лазерной дифракции. С помощью микроскопии проводили визуальную оценку формы и размеров микрочастиц. Количественное определение ивермектина определяли с помощью УФ-спектрофотомерии.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Проведенные исследования позволили получить полимерные микрочастицы поликапролактона с инкапсулированным ивермектином, которые имели средний размером 126,63 ± 42,67 мкм и содержали 32,73–62,00 % ивермектина. Суспензии, приготовленные из полученных микрочастиц, без заметного сопротивления проходили через инъекционную иглу 20G, что свидетельствует о возможности их использования в качестве основы инъекционного препарата.

Заключение

Заключение. В рамках проведенного исследования были получены результаты, которые подтверждают возможность применения проточного диспергирования с использованием разработанной нами установки для получения микрочастиц поликапролактона с инкапсулированным ивермектином, которые пригодны для инъекционного введения. Таким образом, полученные результаты позволяют продолжить исследования микрочастиц и создание препарата на их основе.

Introduction

Introduction. Ivermectin is an antiparasitic drug that has been widely used in veterinary medicine. Parasitic diseases of farm animals cause great economic damage and pose the risk of human infection. Prolonged dosage forms of ivermectin are effective against them. The first step in the creation of such a drug was the preparation and study of polymeric microparticles of polycaprolactone with encapsulated ivermectin.

Aim

Aim. Obtaining polymeric microparticles of polycaprolactone with encapsulated ivermectin using a continuous flow-through unit.

Materials and methods

Materials and methods. The object of the study was microparticles of polycaprolactone with encapsulated ivermectin obtained on a continuous flow-through unit. Determination of the average particle size and size distribution was carried out by the method of laser diffraction. Microscopy was used to visually assess the shape and size of the microparticles. UV – spectrophotometry was use to quantitative determination of ivermectin.

Results and discussion

Results and discussion. Polymeric microparticles of polycaprolactone with encapsulated ivermectin was obtained and had an average size of 126.63 ± 42.67 μm and contained 32,73–62,00 % of ivermectin. Suspensions prepared from the obtained microparticles were passed through a 20G injection needle without noticeable resistance, which indicates the possibility of their use as the basis of an injectable preparation.

Conclusion

Conclusion. Obtained results confirm the possibility of using flow-through dispersion using a device developed by us for obtaining polycaprolactone microparticles with encapsulated ivermectin, which are suitable for injection. Thus, the results obtained make it possible to continue studies of microparticles and create a drug based on them.

ивермектинполикапролактонмикрочастицымикрофлюидное устройствопролонгированный препаратинъекционный препаратivermectinpolycaprolactonemicroparticlesmicrofluidic deviceprolonged-release druginjectable drugReferencesMcCall J. W. The safety-net story about macrocyclic lactone heartworm preventives: a review, an update, and recommendations. Vet. Parasitol. 2005;133(2–3):197–206. DOI: 10.1016/j.vetpar.2005.04.005.McCall J. W. The safety-net story about macrocyclic lactone heartworm preventives: a review, an update, and recommendations. Vet. Parasitol. 2005;133(2–3):197–206. DOI: 10.1016/j.vetpar.2005.04.005.Genchi C., Rinaldi L., Mortarino M., Genchi M., Cringoli G. Climate and Dirofilaria infection in Europe. Vet. Parasitol. 2009;163:286–292. DOI: 10.1016/j.vetpar.2009.03.026.Genchi C., Rinaldi L., Mortarino M., Genchi M., Cringoli G. Climate and Dirofilaria infection in Europe. Vet. Parasitol. 2009;163:286–292. DOI: 10.1016/j.vetpar.2009.03.026.Koblinsky K. C., Deus K. M., Butters M. P., Hongyu T., Gray M., DaSilva I. M., Sylla M., Foy B. D. The effect of oral antielmintics on the survivorship and re-feeding frequency of anthropophilic mosquito disease vectors. Acta Trop. 2010;116:119–126. DOI: 10.1016/j.actatropica.2010.06.001.Koblinsky K. C., Deus K. M., Butters M. P., Hongyu T., Gray M., DaSilva I. M., Sylla M., Foy B. D. The effect of oral antielmintics on the survivorship and re-feeding frequency of anthropophilic mosquito disease vectors. Acta Trop. 2010;116:119–126. DOI: 10.1016/j.actatropica.2010.06.001.Koblinsky K. C., Sylla M., Chapman P. L., Sarr M. D., Foy B. D. Ivermectin mass drug administration to human disrupt malaria parasite transmission in Senegales villages. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2011;85(1):3–5. DOI: 10.4269/ajtmh.2011.11-0160.Koblinsky K. C., Sylla M., Chapman P. L., Sarr M. D., Foy B. D. Ivermectin mass drug administration to human disrupt malaria parasite transmission in Senegales villages. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2011;85(1):3–5. DOI: 10.4269/ajtmh.2011.11-0160.Mendes A. M., Albuquerque I. S., Machado M., Pissarra J., Meireles P., Prudencio M. Inhibition of Plasmodium liver infection by ivermectin. Antimicrob. Agents. Chemiother. 2017:61(2). DOI: 10.1128/AAC.02005-16.Mendes A. M., Albuquerque I. S., Machado M., Pissarra J., Meireles P., Prudencio M. Inhibition of Plasmodium liver infection by ivermectin. Antimicrob. Agents. Chemiother. 2017:61(2). DOI: 10.1128/AAC.02005-16.Caly L., Druce J. D., Catton M. G., Jans D. A., Wagstaff K. M. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARSCoV-2 in vitro. Antiviral Research. 2020;178:104787. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104787.Caly L., Druce J. D., Catton M. G., Jans D. A., Wagstaff K. M. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARSCoV-2 in vitro. Antiviral Research. 2020;178:104787. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104787.Rashid M., Rashid M. I., Akbar H., Ahmad L., Hassan M. A., Ashraf K., Saeed K., Gharbi M. A systematic review on modelling approaches for economic losses studies caused by parasites and their associated diseases in cattle, Parasitology. 2019;146(2):129–141. DOI: 10.1017/S0031182018001282.Rashid M., Rashid M. I., Akbar H., Ahmad L., Hassan M. A., Ashraf K., Saeed K., Gharbi M. A systematic review on modelling approaches for economic losses studies caused by parasites and their associated diseases in cattle, Parasitology. 2019;146(2):129–141. DOI: 10.1017/S0031182018001282.Ali M. S., Saeed K., Rashid I., Ijaz M., Akbar H., Rashid M., Ashraf K. Anthelmintic Drugs: Their Efficacy and Cost-Effectiveness in Different Parity Cattle. Parasitol. 2018;104(1):79–85 DOI: 10.1645/17-4.Ali M. S., Saeed K., Rashid I., Ijaz M., Akbar H., Rashid M., Ashraf K. Anthelmintic Drugs: Their Efficacy and Cost-Effectiveness in Different Parity Cattle. Parasitol. 2018;104(1):79–85 DOI: 10.1645/17-4.Белименко В. В., Самойловская Н. А., Новосад Е. В., Гулюкин А. М., Махмадшова З. А., Христиановский П. И. Особенности экономического ущерба от эхинококкоза у сельскохозяйственных животных. Российский ветеринарный журнал. Сельскохозяйственные животные. 2017;7:15–19.Belimenko V. V., Samoilovskaya N. A., Novosad E. V., Gulyukin A. M., Makhmadshova Z. A., Khristianovsky P. I. Features of economic damage from echinococcosis in farm animals. Russian veterinary journal. Farm animals. 2017;7:15–19. (In Russ.)Ferreira da Silva C., Taline A., de Melo Barbosa R., Cardoso J. C., Morsink M., Barbosa Souto E., Severino P. New Trends in Drug Delivery Systems for Veterinary Applications. Pharmaceutical Nanotechnology. 2021;9(1):15–25. DOI: 10.2174/2211738508666200613214548.Ferreira da Silva C., Taline A., de Melo Barbosa R., Cardoso J. C., Morsink M., Barbosa Souto E., Severino P. New Trends in Drug Delivery Systems for Veterinary Applications. Pharmaceutical Nanotechnology. 2021;9(1):15–25. DOI: 10.2174/2211738508666200613214548.Sasidharan S., Saudagar P. Encapsulation and delivery of antiparasitic drugs: a review. Medicine. 2020;323–342. DOI: 10.1016/B978-0-12-819363-1.00017-X.Sasidharan S., Saudagar P. Encapsulation and delivery of antiparasitic drugs: a review. Medicine. 2020;323–342. DOI: 10.1016/B978-0-12-819363-1.00017-X.Суслов В. В., Енгашева Е. С., Кедик С. А., Шняк Е. А., Максимова П. О. Пролонгированные формы антигельминтных препаратов. Российский паразитологический журнал. 2016.38(4):539–546. DOI: 10.12737/23080.Suslov V. V., Engasheva E. S., Kedik S. A., Shnyak E. A., Maximova P. O. Prolonged forms of anthelmintic drugs. Russian Journal of Parasitology. 2016;38:539–546. DOI: 10.12737/23080. (In Russ.)Baiak B. H. B., Lehnen C. R., da Rocha R. A. Anthelmintic resistance in cattle: A systematic review and meta-analysis. Livestock Science. 2018;217:127–135. DOI: 10.1016/j.livsci.2018.09.022.Baiak B. H. B., Lehnen C. R., da Rocha R. A. Anthelmintic resistance in cattle: A systematic review and meta-analysis. Livestock Science. 2018;217:127–135. DOI: 10.1016/j.livsci.2018.09.022.Chaudhary K., Patel M. M, Mehta P. J. Long-Acting Injectables: Current Perspectives and Future Promise Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. 2019;36(2):137–181. DOI: 10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.2018025649.Chaudhary K., Patel M. M, Mehta P. J. Long-Acting Injectables: Current Perspectives and Future Promise Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. 2019;36(2):137–181. DOI: 10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.2018025649.Жаворонок Е. С, Кедик С.А., Панов А. В., Петрова Е.А., Суслов В. В., ред. Полимерные микрочастицы для медицины и биологии. М.: ЗАО «ИФТ»; 2014. 480 с.Zhavoronok E. S., Kedik S. A., Panov A. V., Petrova E. A., Suslov V. V. Polymer microparticles for medicine and biology. Moscow: ZAO "IFT"; 2014. 480 p. (In Russ.)Beck L. R., Pope V. Z., Tice T. R., Gilley R. M. Long-acting injectable microsphere formulation for the parenteral administration of levonorgestrel. Advances in Contraception. 1985;1:119–129. DOI: 10.1007/BF01849793.Beck L. R., Pope V. Z., Tice T. R., Gilley R. M. Long-acting injectable microsphere formulation for the parenteral administration of levonorgestrel. Advances in Contraception. 1985;1:119–129. DOI: 10.1007/BF01849793.Нгуен Т. Т. Т., Кедик С. А., Суслов В. В., Шняк Е. А., Ворфоломеева Е. В., Никонорова Е. В. Разработка метода получения полимерных микросфер, содержащих иммобилизованный диклофенак. Тонкие химические технологии. 2015;10(4):27–31.Nguen T. T. T., Kedik S. A., Suslov V. V., Shnyak E. A., Vorfolomeeva E. V., Nikonorova E. V. Development of a method for preparing polymer microspheres containing immobilized diclofenac. Fine Chemical Technologies. 2015;10(4):27–31. (In Russ.)Кедик С. А., Омельченко О. А., Суслов В. В., Шняк Е. А. Разработка способа получения налтрексона основания, инкапсулированного в полимерные микрочастицы. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(1):32–35.Kedik S. A., Omelchenko O. A., Suslov V. V., Shnyak E. A. Development of a method for the preparation of the naltrexone base encapsulated in polymeric microparticles. Drug development & registration. 2018;(1):32–35. (In Russ.)Li W., Zhang L., Ge X., Xu B., Zhang W., Qu L., Choi C.-H., Xu J., Zhang A., Lee H., Weitz D. A. Microfluidic fabrication of microparticles for biomedical applications. The Royal Society of Chemistry Reviews. 2018;47(15):5646–5683. DOI: 10.1039/c7cs00263g.Li W., Zhang L., Ge X., Xu B., Zhang W., Qu L., Choi C.-H., Xu J., Zhang A., Lee H., Weitz D. A. Microfluidic fabrication of microparticles for biomedical applications. The Royal Society of Chemistry Reviews. 2018;47(15):5646–5683. DOI: 10.1039/c7cs00263g.Wang J., Li Y., Wang X., Wang J., Tian H., Zhao P., Tian Y., Gu Y., Wang L., Wang C. Droplet Microfluidics for the Production of Microparticles and Nanoparticles. Micromachines. 2017;8(22):1–23. DOI: 10.3390/mi8010022.Wang J., Li Y., Wang X., Wang J., Tian H., Zhao P., Tian Y., Gu Y., Wang L., Wang C. Droplet Microfluidics for the Production of Microparticles and Nanoparticles. Micromachines. 2017;8(22):1–23. DOI: 10.3390/mi8010022.Aceves-Serrano L. G., Ordaz-Martinez K. A., Vazquez-Piñon M., Hwang H. Microfluidics for drug delivery systems. Nanoarchitectonics in Biomedicine. 2019;55–83. DOI: 10.1016/B978-0-12-816200-2.00002-5.Aceves-Serrano L. G., Ordaz-Martinez K. A., Vazquez-Piñon M., Hwang H. Microfluidics for drug delivery systems. Nanoarchitectonics in Biomedicine. 2019;55–83. DOI: 10.1016/B978-0-12-816200-2.00002-5.Martino C., deMello A. J. Droplet-based microfluidics for artificial cell eneration: a brief review. Interface Focus. 2016;6(4):20160011. DOI: 10.1098/rsfs.2016.0011.Martino C., deMello A. J. Droplet-based microfluidics for artificial cell eneration: a brief review. Interface Focus. 2016;6(4):20160011. DOI: 10.1098/rsfs.2016.0011.Dorati R., Conti B., Colzani B., Dondi D., Lazzaroni S., Modena T., Genta I. Ivermectin controlled release implants based on poly-D,llactide and poly-ε-caprolactone. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2018;46:101–110. DOI: 10.1016/j.jddst.2018.04.014.Dorati R., Conti B., Colzani B., Dondi D., Lazzaroni S., Modena T., Genta I. Ivermectin controlled release implants based on poly-D,llactide and poly-ε-caprolactone. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2018;46:101–110. DOI: 10.1016/j.jddst.2018.04.014.Dorati R., Genta I., Colzani B., Modena T., Bruni G., Tripodo G., Conti B. Stability Evaluation of Ivermectin-Loaded Biodegradable Microspheres. AAPS PharmSciTech. 2015;16(5):1129–1139. DOI: 10.1208/s12249-015-0305-1.Dorati R., Genta I., Colzani B., Modena T., Bruni G., Tripodo G., Conti B. Stability Evaluation of Ivermectin-Loaded Biodegradable Microspheres. AAPS PharmSciTech. 2015;16(5):1129–1139. DOI: 10.1208/s12249-015-0305-1.Lan W., Li S., Luo G. Numerical and experimental investigation of dripping and jetting flow in a coaxial micro-channel. Chem. Eng. Sci. 2015;134:76–85. DOI: 10.1016/j.ces.2015.05.004.Lan W., Li S., Luo G. Numerical and experimental investigation of dripping and jetting flow in a coaxial micro-channel. Chem. Eng. Sci. 2015;134:76–85. DOI: 10.1016/j.ces.2015.05.004.Vasiliu S., Lungan M. A., Racovita S., Popa M. Porous microparticles based on methacrylic copolymers and gellan as drug delivery systems. Polymer International. 2020;69:11:1066–1080. DOI: 10.1002/pi.5917.Vasiliu S., Lungan M. A., Racovita S., Popa M. Porous microparticles based on methacrylic copolymers and gellan as drug delivery systems. Polymer International. 2020;69:11:1066–1080. DOI: 10.1002/pi.5917.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.