pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2022-11-2-118-125pharmjournal-1225Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка состава и технологии комбинированного лекарственного средства на основе микросфер с доксорубицина гидрохлоридом и коменовой кислотыDevelopment of the Composition and Technology of a Combined Drug Based on Microspheres with Doxorubicin Hydrochloride and Comenic Acidhttps://orcid.org/0000-0002-6253-0213БиткинаТ. А.BitkinaT. A.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А; , 194064, г. Санкт-Петербург, Тихорецкий пр., д. 4, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376; 4А, Tikhoretsky av., Saint-Petersburg, 194064

tatiana.bitkina@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0002-6864-6794БасевичА. В.BasevichA. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России); ООО «Фарма Ген»Saint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University; LLC "Pharma Gene"ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University202230052022112118125Copyright © Биткина Т.А., Басевич А.В., 20222022Биткина Т.А., Басевич А.В.Bitkina T.A., Basevich A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1225Введение

Введение. В последние десятилетия в лечении онкологии прогрессирует роль рентгенэндоваскулярных методов. Стало возможным выполнять эмболизацию не только для остановки кровотечения из опухоли, но и с целью адресной доставки химиопрепаратов. Однако особый интерес представляет разработка новых комбинированных препаратов, сочетающих цитостатическое действие, эмболизацию кровеносных сосудов, питающих опухоль, и обезболивание.

Цель

Цель. Цель исследования – разработка состава и технологии комбинированного лекарственного средства для парентерального введения, включающего лиофилизированные полимерные микросферы, насыщенные доксорубицина гидрохлоридом, и инъекционный раствор коменовой кислоты.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование сорбции коменовой кислоты полимерными микросферами осуществляли с использованием метода ВЭЖХ. Анализ внешнего вида полимерных микросфер и получение их фотографических изображений проводили методом микроскопии при помощи микроскопа с цифровой камерой.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Проведенное исследование позволило определить, что коменовая кислота, в отличие от доксорубицина гидрохлорида, практически не сорбируется полимерными микросферами, что обосновывает целесообразность включения раствора коменовой кислоты в состав готовой лекарственной формы в виде отдельного инъекционного раствора. Установлено, что при получении лиофилизированных полимерных микросфер, насыщенных доксорубицина гидрохлоридом, необходимо использовать в качестве растворителя лиофилизата доксорубицина гидрохлорида воду для инъекций. Разработано комбинированное лекарственное средство, предназначенное для применения в области рентгенохирургии, содержащее: флакон с лиофилизатом полимерных микросфер, насыщенных доксорубицина гидрохлоридом в соотношении 1 : 2, предназначенных для проведения химиоэмболизации; ампулу с раствором, содержащим 20 мг/мл коменовой кислоты, предназначенным для внутривенного введения с целью купирования болей.

Заключение

Заключение. В результате исследования изучена возможность сорбции коменовой кислоты полимерными микросферами. Разработана технология получения насыщенных доксорубицина гидрохлоридом полимерных микросфер. Разработано комбинированное лекарственное средство, предназначенное для применения в области рентгенохирургии.

Introduction

Introduction. In recent decades, the role of X-ray endovascular methods has been progressing in the treatment of oncology. It became possible to perform embolization not only to stop bleeding from a tumor, but also for the purpose of targeted delivery of chemotherapy drugs. However, of particular interest is the development of new combined drugs that combine cytostatic action, embolization of blood vessels that feed the tumor, and analgesia.

Aim

Aim. The aim of the study is to develop the composition and technology of a combined drug for parenteral administration, including lyophilized polymer microspheres saturated with doxorubicin hydrochloride and an injection solution of comenic acid.

Materials and methods

Materials and methods. The study of the sorption of comenic acid by polymeric microspheres was carried out using the HPLC method. Analysis of the appearance of polymeric microspheres and obtaining their photographic images was carried out by microscopy using a microscope with a digital camera.

Results and discussion

Results and discussion. The study made it possible to determine that comenic acid, unlike doxorubicin hydrochloride, is practically not sorbed by polymer microspheres, which justifies the expediency of including a solution of comenic acid in the composition of the finished dosage form in the form of a separate injection solution. It has been established that when obtaining lyophilized polymer microspheres saturated with doxorubicin hydrochloride, it is necessary to use water for injection as a solvent for doxorubicin hydrochloride lyophilisate. A combined medicinal product has been developed for use in the field of X-ray surgery, containing: a bottle with a lyophilizate of polymeric microspheres saturated with doxorubicin hydrochloride in a ratio of 1 : 2, intended for chemoembolization; an ampoule with a solution containing 20 mg/ml of comenic acid, intended for intravenous administration in order to relieve pain.

Conclusion

Conclusion. As a result of the study, the possibility of sorption of comenic acid by polymeric microspheres was studied. A technology has been developed for obtaining polymeric microspheres saturated with doxorubicin hydrochloride. A combined drug intended for use in the field of X-ray surgery has been developed.

полимерные микросферыэмболизациядоксорубицина гидрохлоридхимиоэмболизация микросферамикоменовая кислотаанальгетическое действиерентгенохирургияpolymeric microspheresembolizationdoxorubicin hydrochloridechemoembolization with microspherescomenic acidanalgesic effectx-ray surgeryReferencesMikhail A. S., Negussie A. H., Mauda-Havakuk M., Owen J. W., Pritchard W. F., Lewis A. L., Wood B. J. Drug-eluting embolic microspheres: State-of-the-art and emerging clinical applications. Expert Opin Drug Deliv. 2021;18(3):383–398. DOI: 10.1080/17425247.2021.1835858.Mikhail A. S., Negussie A. H., Mauda-Havakuk M., Owen J. W., Pritchard W. F., Lewis A. L., Wood B. J. Drug-eluting embolic microspheres: State-of-the-art and emerging clinical applications. Expert Opin Drug Deliv. 2021;18(3):383–398. DOI: 10.1080/17425247.2021.1835858.Delicque J., Guiu B., Boulin M., Schwanz H., Piron L., Cassinotto C. Liver chemoembolization of hepatocellular carcinoma using TANDEM® microspheres. Future Oncol. 2018;14(26):2761–2772. DOI: 10.2217/fon-2018-0237.Delicque J., Guiu B., Boulin M., Schwanz H., Piron L., Cassinotto C. Liver chemoembolization of hepatocellular carcinoma using TANDEM® microspheres. Future Oncol. 2018;14(26):2761–2772. DOI: 10.2217/fon-2018-0237.Li J., Zhang B., Yue C., Wu J., Zhao L., Sun D., Wang R. Strategies to release doxorubicin from doxorubicin delivery vehicles. Journal of drug targeting. 2018;26(1):9–26. DOI: 10.1080/1061186X.2017.1363209.Li J., Zhang B., Yue C., Wu J., Zhao L., Sun D., Wang R. Strategies to release doxorubicin from doxorubicin delivery vehicles. Journal of drug targeting. 2018;26(1):9–26. DOI: 10.1080/1061186X.2017.1363209.Биткина Т. А., Басевич А. В., Родин В. М. Критические точки производства полимерных микросфер, используемых в рентгенохирургии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(3):28–35. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-28-35.Bitkina T. A., Basevich А. V., Rodin V. М. Critical points for the production of polymeric microspheres used in X-Ray surgery. Drug development & registration. 2020;9(3):28–35. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-28-35.Nouri Y. M., Kim J. H., Yoon H. K., Ko H. K., Shin J. H., Gwon D. I. Update on Transarterial Chemoembolization with Drug-Eluting Microspheres for Hepatocellular Carcinoma. Korean Journal of Radiology. 2019;20(1):34–49. DOI: 10.3348/kjr.2018.0088.Nouri Y. M., Kim J. H., Yoon H. K., Ko H. K., Shin J. H., Gwon D. I. Update on Transarterial Chemoembolization with Drug-Eluting Microspheres for Hepatocellular Carcinoma. Korean Journal of Radiology. 2019;20(1):34–49. DOI: 10.3348/kjr.2018.0088.Penniyaynen V. A., Plakhova V. B., Rogachevskii I. V., Terekhin S. G., Podzorova S. A., Krylov B. V. Molecular mechanisms and signaling by comenic acid in nociceptive neurons influence the pathophysiology of neuropathic pain. Pathophysiology. 2019;26(3–4):245–252. DOI: 10.1016/j.pathophys.2019.06.003.Penniyaynen V. A., Plakhova V. B., Rogachevskii I. V., Terekhin S. G., Podzorova S. A., Krylov B. V. Molecular mechanisms and signaling by comenic acid in nociceptive neurons influence the pathophysiology of neuropathic pain. Pathophysiology. 2019;26(3–4):245–252. DOI: 10.1016/j.pathophys.2019.06.003.Rogachevskii I. V., Plakhova V. B., Penniyaynen V. A., Terekhin S. G., Podzorova S. A., Krylov B. V. New approaches to the design of analgesic medicinal substances. Canadian journal of physiology and pharmacology. 2022;100(1):43–52. DOI: 10.1139/cjpp-2021-0286.Rogachevskii I. V., Plakhova V. B., Penniyaynen V. A., Terekhin S. G., Podzorova S. A., Krylov B. V. New approaches to the design of analgesic medicinal substances. Canadian journal of physiology and pharmacology. 2022;100(1):43–52. DOI: 10.1139/cjpp-2021-0286.Dick O. E., Krylov B. V., Nozdrachev A. D. Possible mechanism of bursting suppression in nociceptive neurons. Doklady. Biochemistry and biophysics. 2017;473(1):137–140. DOI: 10.1134/S1607672917020120.Dick O. E., Krylov B. V., Nozdrachev A. D. Possible mechanism of bursting suppression in nociceptive neurons. Doklady. Biochemistry and biophysics. 2017;473(1):137–140. DOI: 10.1134/S1607672917020120.Биткина Т. А., Басевич А. В. Разработка и изучение стабильности растворов коменовой кислоты. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):108–114. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-108-114.Bitkina T.A., Basevich A. V. Development and study of the stability of comenic acid solutions. Drug development & registration. 2021;10(4): 108–114. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-108-114.Lakkakula J. R., Gujarathi P., Pansare P., Tripathi S. A comprehensive review on alginate-based delivery systems for the delivery of chemotherapeutic agent: Doxorubicin. Carbohydrate polymers. 2021;259:117696. DOI: 10.1016/j.carbpol.2021.117696.Lakkakula J. R., Gujarathi P., Pansare P., Tripathi S. A comprehensive review on alginate-based delivery systems for the delivery of chemotherapeutic agent: Doxorubicin. Carbohydrate polymers. 2021;259:117696. DOI: 10.1016/j.carbpol.2021.117696.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.