pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2022-11-2-180-186pharmjournal-1233Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESИзучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследованияPhase I Pharmacokinetics Study of Drug «COVID-globulin» (Specific Human Immunoglobulin Against COVID-19)https://orcid.org/0000-0002-2934-3002СмоляноваТ. И.SmolyanovaT. I.

127473, г. Москва, 2-й Волконский пер., д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0001-7496-8186БагаеваН. С.BagaevaN. S.

117246, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246

n.bagaeva@cpha.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4568-1172КолгановаМ. А.KolganovaM. A.

117246, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117246, г. Москва, Научный пр., д. 20, стр. 3

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-3160-518XНиколаеваА. М.NikolaevaA. M.

127473, г. Москва, 2-й Волконский пер., д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0003-0497-9757ВязниковаТ. В.VyaznikovaT. V.

127473, г. Москва, 2-й Волконский пер., д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0001-6442-1347ПанкратоваА. А.PankratovaA. A.

127473, г. Москва, 2-й Волконский пер., д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0003-2500-6436БыковаЕ. А.BykovaE. A.

127473, г. Москва, 2-й Волконский пер., д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

АО «Нацимбио»JSC "Nacimbio"ООО «Центр Фармацевтической Аналитики» (ООО «ЦФА»)LLC "CPHA"АО «НПО «Микроген»JSC "NPO "Microgen"202230052022112180186Copyright © Смолянова Т.И., Багаева Н.С., Колганова М.А., Шохин И.Е., Николаева А.М., Вязникова Т.В., Панкратова А.А., Быкова Е.А., 20222022Смолянова Т.И., Багаева Н.С., Колганова М.А., Шохин И.Е., Николаева А.М., Вязникова Т.В., Панкратова А.А., Быкова Е.А.Smolyanova T.I., Bagaeva N.S., Kolganova M.A., Shohin I.E., Nikolaeva A.M., Vyaznikova T.V., Pankratova A.A., Bykova E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1233Введение

Введение. Коронавирусная инфекция – острое вирусное заболевание с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, вызванное РНК-содержащим вирусом семейства Coronaviridae. Вместе с тем известно, что нейтрализующие антитела играют важную роль в противовирусной терапии, поскольку они эффективно ингибируют размножение вирусов и снижают тяжесть заболевания. Поликлональные антитела, содержащиеся в реконвалесцентной плазме, обычно используют в качестве неотложной терапии возникающих инфекционных заболеваний. В этом аспекте применение препарата иммуноглобулина G человека, содержащего специфические антитела к SARS-CoV-2 («КОВИД-глобулин»), представляется более безопасным и эффективным.

Цель

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19, раствор для инфузий, не менее 160 антиковидных единиц/мл (АКЕ/мл), АО «НПО Микроген», владелец регистрационного удостоверения АО «Нацимбио») в дополнение к стандартной терапии для лечения пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. Клинический и аналитический этапы исследования фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин», а также анализ безопасности и параметров фармакокинетики проводились в рамках клинического исследования изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата иммуноглобулина («КОВИД-глобулин»), раствор для инфузий, не менее 160 АКЕ/мл (АО «НПО Микроген», владелец регистрационного удостоверения АО «Нацимбио»). Количественное определение концентраций антител против SARS-CoV-2 проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием спектрофотометрического детектирования в видимом диапазоне спектра на автоматическом планшетном иммуноферментном анализаторе Lazurite (Dynex Technologies Inc., США). Расчет фармакокинетических параметров проводился с помощью пакета Microsoft Excel с расширением для проведения фармакокинетического анализа Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, США).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В исследовании не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, а единственное нежелательное явление, которое привело к выбыванию добровольца из исследования, не связано с применением препарата. Рассчитаны фармакокинетические параметры исследуемого препарата «КОВИД-глобулин» для двух серий препаратов. Фармакокинетика препарата «КОВИД-глобулин» (содержание антител к SARS-CoV-2 – 330 АКЕ/мл) оценена на выборке из 8 добровольцев. Максимальное значение концентраций специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 25,46 ± 8,71 АКЕ/мл. Значение медианы времени достижения максимальной концентрации специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 0,25 часа. Специфические антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2 элиминировались из плазмы крови со значением периода полувыведения 266,89 ± 59,92 часов. Фармакокинетика препарата «КОВИД-глобулин» (содержание антител к SARS-CoV-2 – 250 АКЕ/мл) оценена на выборке из 15 добровольцев. Максимальное значение концентрации специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 20,93 ± 3,82 АКЕ/мл (Mean ± SD, где Mean – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение). Значение медианы времени достижения максимального значения концентрации специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 0,25 часа. Специфические антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2 элиминировались из плазмы крови со значением периода полувыведения 295,56 ± 50,68 часов.

Заключение

Заключение. По результатам исследования профиль безопасности исследуемого препарата оценивается как благоприятный. По полученным в ходе аналитического этапа исследования значениям концентраций специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 рассчитаны основные фармакокинетические параметры, а также построены усредненные фармакокинетические профили исследуемого вещества после однократного введения препарата «КОВИД-глобулин». Полученные результаты явились основанием для проведения последующих фаз клинических испытаний препарата «КОВИД-глобулин».

Introduction

Introduction. Coronavirus infection is an acute viral disease with a predominant lesion of the upper respiratory tract caused by an RNA-containing virus of the Coronaviridae family. However, it is known that neutralizing antibodies play an important role in antiviral therapy because they effectively inhibit the reproduction of viruses and reduce the severity of the disease. Polyclonal antibodies contained in convalescent plasma are usually used as emergency therapy for emerging infectious diseases. In this aspect, the use of a human immunoglobulin G preparation containing specific antibodies to SARS-CoV-2 ("COVID-globulin") appears to be safer and more effective.

Aim

Aim. The aim is pharmacokinetics study of drug "COVID-globulin" (specific human immunoglobulin against COVID-19, solution for infusions, not less than 160 anti-COVID units/mL (ACU/mL), JSC "NPO Microgen", owner of the registration certificate of JSC "Natsibio", Russia), in addition to standard therapy for the treatment of patients with middle-grade COVID-19.

Materials and methods

Materials and methods. The clinical and analytical stages of the study of the pharmacokinetics of drug "COVID-globulin", as well as the analysis of the safety and parameters of pharmacokinetics were carried as part of a clinical study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of the drug immunoglobulin ("COVID-globulin"), not less than 160 anti-COVID units/mL (ACU/mL), JSC "NPO Microgen", owner of the registration certificate of JSC "Natsibio", Russia. Quantitative determination of antibody concentrations against SARS-CoV-2 was carried out by enzyme-linked immunosorbent assay using spectrophotometric detection in the visible range of the spectrum on an automatic plate enzyme-linked immunosorbent assay analyzer Lazurite (Dynex Technologies Inc., USA). The calculation of pharmacokinetic parameters was carried out using the Microsoft Excel package with an extension for pharmacokinetic analysis Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, USA).

Results and discussion

Results and discussion. No serious adverse events were reported in the study, and the only adverse event that resulted in a volunteer withdrawing from the study was not related to the use of the drug. The pharmacokinetic parameters of the drug "COVID-globulin" were calculated for two batches of drugs. The pharmacokinetics of the "COVID-globulin" (the content of antibodies to SARS-CoV-2 – 330 ACU/ml) was assessed on a sample of 8 volunteers. The maximum concentration of specific IgG antibodies to the SARS-CoV-2 virus was 25.46 ± 8.71 ACU/ml (Mean ± SD, where Mean is the arithmetic mean, SD is the standard deviation). The median value of the time to maximum concentration of specific IgG antibodies to the SARS-CoV-2 virus was 0.25 hours. Specific IgG antibodies to the SARS-CoV-2 virus were eliminated from blood plasma with a half-life value 266.89 ± 59.92 hours. The pharmacokinetics of the "COVID-globulin" (the content of antibodies to SARS-CoV-2 – 250 ACU/ml) was assessed on a sample of 15 volunteers. The maximum concentration of specific IgG antibodies to the SARS-CoV-2 virus was 20.93 ± 3.82 ACU/ml. The median value of the time to maximum concentration of specific IgG antibodies to the SARS-CoV-2 virus was 0.25 hours. Specific IgG antibodies to the SARS-CoV-2 virus were eliminated from blood plasma with a half-life value 295.56 ± 50.68 hours.

Conclusion

Conclusion. According to the results of the study, the safety profile of the drug "COVID-globulin" is assessed as favorable. Based on the concentrations of specific IgG antibodies to the SARS-CoV-2 virus obtained during the analytical stage of the study, the main pharmacokinetic parameters were calculated, and the average pharmacokinetic profiles of the test drug "COVID-globulin" were plotted after a single injection. The results obtained were the basis for the subsequent phases of clinical trials of the drug "COVID-globulin".

COVID-19иммуноглобулинантителаплазмафармакокинетикаCOVID-19immunoglobulinantibodiesplasmapharmacokineticsReferencesНикифоров В. В., Суранова Т. Г., Чернобровкина Т. Я., Янковская Я. Д., Бурова С. В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(2):87–93. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-2-87-93.Nikiforov V. V., Suranova T. G., Chernobrovkina T. Yu., Yankovskaya Y. D., Burova S. V. New Coronavirus Infection (Covid-19): Clinical and Epidemiological Aspects. The Russian Archives of Internal Medicine. 2020;10(2):87–93. (In Russ.) DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-2-87-93.Баклаушев В. П., Кулемзин С. В., Горчаков А. А., Юсубалиева Г. М., Лесняк В. Н., Сотникова А. Г. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. Клиническая практика. 2020;11(1):7–20. DOI: 10.17816/clinpract26339.Baklaushev V. P., Kulemzin S. V., Gorchakov A. A., Ysubalieva G. M., Lesnyak V. N., Sotnikova A. G. COVID-19. Etiology, Pathogenesis, Diagnosis and Treatment. Journal of Clinical Practice. 2020;11(1):7–20. (In Russ.) DOI: 10.17816/clinpract26339.Jiang S., Du L., Shi Z. An emerging coronavirus causing pneumonia outbreak in Wuhan, China: calling for developing therapeutic and prophylactic strategies. Emerging Microbes & Infections. 2020;9(1):275–277. DOI: 10.1080/22221751.2020.1723441.Jiang S., Du L., Shi Z. An emerging coronavirus causing pneumonia outbreak in Wuhan, China: calling for developing therapeutic and prophylactic strategies. Emerging Microbes & Infections. 2020;9(1):275–277. DOI: 10.1080/22221751.2020.1723441.Corti D., Misasi J., Mulangu S., Stanley D. A., Kanekiyo M., Wollen S., Ploquin A., Doria-Rose N. A., Staupe R. P., Bailey M., Shi W., Choe M., Marcus H., Thompson E. A., Cagigi A., Silacci C., Fernandez-Rodriguez B., Perez L., Sallusto F., Vanzetta F., Agatic G., Cameroni E., Kisalu N., Gordon I., Ledgerwood J. E., Mascola J. R., Graham B. S., Muyembe-Tamfun J. J., Trefry J. C., Lanzavecchia A., Sullivan N. J. Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. 2016;351(6279):1339–1342. DOI: 10.1126/science.aad5224.Corti D., Misasi J., Mulangu S., Stanley D. A., Kanekiyo M., Wollen S., Ploquin A., Doria-Rose N. A., Staupe R. P., Bailey M., Shi W., Choe M., Marcus H., Thompson E. A., Cagigi A., Silacci C., Fernandez-Rodriguez B., Perez L., Sallusto F., Vanzetta F., Agatic G., Cameroni E., Kisalu N., Gordon I., Ledgerwood J. E., Mascola J. R., Graham B. S., Muyembe-Tamfun J. J., Trefry J. C., Lanzavecchia A., Sullivan N. J. Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. 2016;351(6279):1339–1342. DOI: 10.1126/science.aad5224.Sapparapu G., Fernandez E., Kose N., Cao B., Fox J. M., Bombardi R. G., Zhao H., Nelson C. A., Bryan A. I., Barnes T., Davidson E., Mysorekar I. U., Fremont D. H., Doranz B. J., Diamond M. S., Crowe J. E. Neutralizing human antibodies prevent Zika virus replication and fetal disease in mice. Nature. 2016;540(7633):443–447. DOI: 10.1038/nature20564.Sapparapu G., Fernandez E., Kose N., Cao B., Fox J. M., Bombardi R. G., Zhao H., Nelson C. A., Bryan A. I., Barnes T., Davidson E., Mysorekar I. U., Fremont D. H., Doranz B. J., Diamond M. S., Crowe J. E. Neutralizing human antibodies prevent Zika virus replication and fetal disease in mice. Nature. 2016;540(7633):443–447. DOI: 10.1038/nature20564.Hastie K. M., Zandonatti M. A., Kleinfelter L. M., Heinrich M. L., Rowland M. M., Chandran K., Branco L. M., Robinson J. E., Garry R. F., Saphire E. O. Structural basis for antibody-mediated neutralization of Lassa virus. Science. 2017;356(6341):923–928. DOI: 10.1126/science.aam7260.Hastie K. M., Zandonatti M. A., Kleinfelter L. M., Heinrich M. L., Rowland M. M., Chandran K., Branco L. M., Robinson J. E., Garry R. F., Saphire E. O. Structural basis for antibody-mediated neutralization of Lassa virus. Science. 2017;356(6341):923–928. DOI: 10.1126/science.aam7260.Shen C., Wang Z., Zhao F., Yang Y., Li J., Yuan J., Wang F., Li D., Yang M., Xing L., Xiao H., Yang Y., Qu J., Qing L., Chen L., Xu Z., Peng L., Li Y., Zheng H., Chen F., Huang K., Jiang Y., Liu D., Zhang Z., Liu Y., Liu L. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. Journal of American Medical Association. 2020;323(16):1582–1589. DOI: 10.1001/jama.2020.4783.Shen C., Wang Z., Zhao F., Yang Y., Li J., Yuan J., Wang F., Li D., Yang M., Xing L., Xiao H., Yang Y., Qu J., Qing L., Chen L., Xu Z., Peng L., Li Y., Zheng H., Chen F., Huang K., Jiang Y., Liu D., Zhang Z., Liu Y., Liu L. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. Journal of American Medical Association. 2020;323(16):1582–1589. DOI: 10.1001/jama.2020.4783.Brown J. F., Dye J. M., Tozay S., Jeh-Mulbah G., Wohl D. A., Fischer W. A., Cunningham C. K., Rowe K., Zacharias P., Hasselt J., Norwood D. A., Thielman N. M., Zak S. E., Hoover D. L. Anti-Ebola Virus Antibody Levels in Convalescent Plasma and Viral Load After Plasma Infusion in Patients With Ebola Virus Disease. The Journal of Infectious Diseases. 2018;218(4):555–562. DOI: 10.1093/infdis/jiy199.Brown J. F., Dye J. M., Tozay S., Jeh-Mulbah G., Wohl D. A., Fischer W. A., Cunningham C. K., Rowe K., Zacharias P., Hasselt J., Norwood D. A., Thielman N. M., Zak S. E., Hoover D. L. Anti-Ebola Virus Antibody Levels in Convalescent Plasma and Viral Load After Plasma Infusion in Patients With Ebola Virus Disease. The Journal of Infectious Diseases. 2018;218(4):555–562. DOI: 10.1093/infdis/jiy199.Ankcorn M., Gallacher J., Ijaz S., Taha Y., Harvala H., Maclennan S., Thomson E. C., Davis C., Singer J. B., Filipe A. S., Smollett K., Niebel M., Semple M. G., Tedder R. S., McPherson S. Convalescent Plasma Therapy for Persistent Hepatitis E Virus Infection. Journal of Hepatology. 2019;71(2):434–438. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.04.008.Ankcorn M., Gallacher J., Ijaz S., Taha Y., Harvala H., Maclennan S., Thomson E. C., Davis C., Singer J. B., Filipe A. S., Smollett K., Niebel M., Semple M. G., Tedder R. S., McPherson S. Convalescent Plasma Therapy for Persistent Hepatitis E Virus Infection. Journal of Hepatology. 2019;71(2):434–438. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.04.008.Ruggiero H. A., Pérez I. F., Milani H. A., Barri A., Val A., Maglio F., Astarloa L., Gonzalez Cambaceres C., Milani H. L., Tallone J. C. Traitement de la fièvre hémorragique argentine par le plasma de convalescent. 4,433 cas [Treatment of Argentine hemorrhagic fever with convalescent’s plasma. 4433 cases]. Presse Medicale. 1986;15(45):2239–2242.Ruggiero H. A., Pérez I. F., Milani H. A., Barri A., Val A., Maglio F., Astarloa L., Gonzalez Cambaceres C., Milani H. L., Tallone J. C. Traitement de la fièvre hémorragique argentine par le plasma de convalescent. 4,433 cas [Treatment of Argentine hemorrhagic fever with convalescent’s plasma. 4433 cases]. Presse Medicale. 1986;15(45):2239–2242.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.