634021, г. Томск, ул. Елизаровых, д. 79/4;
634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2
79/4, Elizarovikh str., Tomsk, 634021;
2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050
634021, г. Томск, ул. Елизаровых, д. 79/4
79/4, Elizarovikh str., Tomsk, 634021
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3
3, Lenin Av., Tomsk, 634028
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3
3, Lenin Av., Tomsk, 634028
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3
3, Lenin Av., Tomsk, 634028
634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2;
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3
2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050;
3, Lenin Av., Tomsk, 634028
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3
3, Lenin Av., Tomsk, 634028
634021, г. Томск, ул. Елизаровых, д. 79/4
79/4, Elizarovikh str., Tomsk, 634021
634021, г. Томск, ул. Елизаровых, д. 79/4
79/4, Elizarovikh str., Tomsk, 634021
634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2
2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050
Введение. В статье представлены результаты исследований антитромботической активности разрабатываемого лекарственного средства – стимулятора растворимой гуанилатциклазы (шифр – GRS) на экспериментальных моделях артериального и венозного тромбоза и тромбоэмболии.
Цель. Изучить в эксперименте способность соединения GRS в сравнении с действием клопидогрела и ривароксабана оказывать антитромботическое действие на моделях артериального тромбоза, вызванного у крыс аппликацией на стенку сонной артерии хлорида железа, при тромбоэмболии, вызванной у мышей внутривенным введением раствора тромбина, и венозном тромбозе, вызванном у крыс перевязкой нижней полой вены.
Материалы и методы. Артериальный тромбоз моделировали аппликацией на сонную артерию крыс тампона, смоченного хлоридом железа (FeCl3), соединение GRS в средней эффективной дозе 10 мг/кг вводили в желудок однократно за 3 ч до аппликации тампона. Регистрировали кровоток по общим сонным артериям и определяли массу тромбов. Тромбоэмболию вызывали внутривенным введением мышам раствора тромбина, соединение GRS в дозе 10 мг/кг или препарат сравнения клопидогрел вводили в желудок в течение 3 дней 1 раз в день. Регистрировали количество погибших животных, время до наступления их гибели и площадь тромбов. Для моделирования венозного тромбоза у крыс перевязывали нижнюю полую вену ниже почечных вен, соединение GRS в дозе 10 мг/кг или препарат сравнения ривароксабан в дозе 5 мг/кг, также оба вещества вместе в тех же дозах вводили в желудок однократно за 1 ч до перевязки вены. Определяли массу влажных и сырых тромбов.
Результаты и обсуждение. На модели артериального тромбоза соединение GRS в дозе 10 мг/кг при введении за 3 ч до аппликации хлорида железа на стенку сонной артерии на 35 % удлиняло время до остановки кровотока в сонной артерии и в 2 раза уменьшало частоту ее полной окклюзии по сравнению с показателями в контрольной группе (р < 0,05). Через 60 мин и 24 ч после моделирования артериального тромбоза полная окклюзия сосуда определялась у 28 и 14 % животных, получавших соединение GRS, и у 75 и 50 % контрольных животных (р < 0,05). На модели тромбоэмболии, вызванной внутривенным введением мышам тромбина, соединение GRS не уменьшало площадь тромбов в сосудах легких, клопидогрел уменьшал ее на 48 %. При введении соединения GRS от тромбоза погибало 80 % мышей, при введении клопидогрела – 30 %, в контроле – 90 %. На фоне экспериментального венозного тромбоза у крыс, вызванного перевязкой нижней полой вены, соединение GRS при однократном введении в желудок уменьшало массу высушенного тромба не слабее ривароксабана. При совместном введении соединения GRS и ривароксабана антитромботическое действие не усиливалось.
Заключение. Соединение GRS при однократном введении в желудок в дозе 10 мг/кг проявляло выраженное антитромботическое действие на моделях артериального и венозного тромбоза у крыс и не препятствовало тромбозу сосудов легких мышей при введении тромбина. Лечебное действие соединения GRS при экспериментальном венозном тромбозе не слабее, чем эффект ривароксабана. Антитромботическая активность соединения GRS обусловлена не только антиагрегантным влиянием, но и уменьшением дисфункции эндотелия артерий и вен.
Introduction. The article presents the results of studying the antithrombotic activity of a novel drug, a soluble guanylate cyclase stimulator (codename – GRS), in experimental models of arterial and venous thrombosis and thromboembolism.
Aim. Study the antithrombotic action of GRS compound in comparison with clopidogrel and rivaroxaban in the following models: arterial thrombosis induced by iron chloride application to carotid artery wall in rats; thromboembolism induced by intravenous administration of thrombin solution in mice; venous thrombosis induced by the ligature of inferior vena cava in rats.
Materials and methods. Arterial thrombosis was modelled in rats by applying a pad soaked in iron chloride (FeCl3) to the carotid artery, GRS compound was administered orally in median effective dose of 10 mg/kg once 3 hours before pad application. Blood flow in carotid arteries and blood clot mass were registered. Thromboembolism was induced in mice by intravenous administration of thrombin solution, GRS in dose 10 mg/kg or the reference drug clopidogrel were administered once orally daily for 3 days. Animal mortality, survival time and blood clot size were registered. Venous thrombosis was induced in rats by the ligature of inferior vena cava below renal veins, GRS in dose 10 mg/kg, reference drug rivaroxaban in 5 mg/kg dose or their combination in these doses were administered once orally 1 hour before vein ligature. The mass of dry and wet blood clots was registered.
Results and discussion. In arterial thrombosis model GRS compound in 10 mg/kg, administered 3 hours before iron chloride application, increased the time to blood flow cessation in the carotid artery by 35 % and reduced the frequency of complete artery occlusion by 2 times compared to the control group (р < 0.05). 60 min after arterial thrombosis modelling complete occlusion was observed in 28 % of animals in GRS group and in 75 % of control animals, while after 24 hours the occlusion was observed in 14 % of animals in GRS group and in 50 % of control group animals (p < 0.05). In thrombin-induced thromboembolism model in mice GRS did not reduce the size of blood clots in pulmonary vessels, while clopidogrel reduced it by 48 %. In GRS group 80 % of animals died of thrombosis, compared to 30 % in clopidogrel group and 90 % in the control group. In ligature-induced venous thrombosis in rats GRS after single oral administration reduced the mass of dry blood clot, being as potent as rivaroxaban. Combined administration of GRS and rivaroxaban did not enhance their antithrombotic action.
Conclusion. GRS after single oral administration in 10 mg/kg dose had potent antithrombotic action in models of arterial and venous thrombosis in rats, while not preventing pulmonary vessel thrombosis in mice after thrombin administration. Therapeutic action of GRS in experimental venous thrombosis was as potent as that of rivaroxaban. Antithrombotic action of GRS compound results not only from its antiplatelet action, but also from the alleviation of endothelial dysfunction in arteries and veins.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.