pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2022-11-4-73-78pharmjournal-1360Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYПрименение технологии твердой дисперсии для получения модели инъекционной лекарственной формы производного индолокарбазолаApplication of Solid Dispersion Technology to Obtain a Model of Injectable Dosage Form of Indolocarbazole Derivativehttps://orcid.org/0000-0001-9388-1019КолпаксидиА. П.KolpaksidiA. P.

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

24, Kashirskoe highway, Moscow, 115478; 8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

aleksandrkolpaksidi@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6740-5692ДмитриеваМ. В.DmitrievaM. V.

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24

24, Kashirskoe highway, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0002-4558-0083ОрловаО. Л.OrlovaO. L.

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24

24, Kashirskoe highway, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0002-3987-6072ЭктоваЛ. В.EktovaL. V.

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24

24, Kashirskoe highway, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0002-7242-2988КраснюкИ. И.KrasniukI. I.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина); ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)FSBI "National Medical Research Center of Oncology. N. N. Blokhin"; I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина)FSBI "National Medical Research Center of Oncology. N. N. Blokhin"ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)2022241120221147378Copyright © Колпаксиди А.П., Дмитриева М.В., Орлова О.Л., Эктова Л.В., Краснюк И.И., 20222022Колпаксиди А.П., Дмитриева М.В., Орлова О.Л., Эктова Л.В., Краснюк И.И.Kolpaksidi A.P., Dmitrieva M.V., Orlova O.L., Ektova L.V., Krasniuk I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1360Введение

Введение. В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России синтезировано оригинальное производное индолокарбазола с углеводным остатком ксилозой, обладающее выраженной цитотоксической и антиангиогенной активностью. Субстанция ЛХС-1269 представляет собой аморфный порошок, практически нерастворимый в воде, что обуславливает трудности в разработке инъекционной лекарственной формы (ИЛФ). Для решения данной проблемы предложено использование технологического подхода по получению твердой дисперсии (ТД) ЛХС-1269.

Цель

Цель. Разработать модель ИЛФ производного индолокарбазола ЛХС-1269 на основе ТД.

Материалы и методы

Материалы и методы. В работе использована субстанция ЛХС-1269, синтезированная в лаборатории химического синтеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. В качестве носителя активной субстанции исследовали Kolliphor® P 188, Soluplus®, Lutrol® F68, Kollidon® 12 и Kollidon® 17, эмуксол 268, соевый фосфатидилхолин ненасыщенный S PC и насыщенный S PC-3. ТД ЛХС-1269 получали методом удаления растворителя: активную субстанцию растворяли в ацетоне, носитель − в хлороформе, полученные растворы смешивали, переносили во флакон и упаривали под вакуумом (50 ± 5 мбар) в эксикаторе при температуре водяной бани 65 ± 2 °С. Для получения водного раствора ЛХС-1269 сухую массу растворяли с использованием различных вспомогательных веществ или их смесей: воды для инъекций, спирта этилового 95%-го, спирта бензилового, Kollisolv® PEG 400, MONTANOX™ 80. Для повышения стабильности водный раствор ЛХС-1269 лиофилизировали в камере сублимационной установки Edwards Minifast DO.2.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В качестве материала-носителя для получения ТД активной субстанции выбран Kollidon® 17. Установлено, что прозрачный раствор ЛХС-1269 с концентрацией действующего вещества 0,5 % образуется при растворении ТД в этаноле 95 % и последующем постепенном разведении спиртовой смеси водой для инъекций. При этом массовое соотношение компонентов разработанной модели ИЛФ ЛХС : Kollidon® 17 : спирт : вода составляет 1 : 40 : 32 : 127. В результате сублимационного высушивания водно-спиртового раствора ЛХС-1269 получена ИЛФ в виде лиофилизата, легко растворимого в 10%-м растворе спирта этилового.

Заключение

Заключение. Разработана модель ИЛФ гидрофобного производного индолокарбазола ЛХС-1269 на основе ТД, которая передана на биологические исследования для оценки ее эффективности.

Introduction

Introduction. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia synthesized an original derivative of indolocarbazole with the carbohydrate residue xylose, which has a pronounced cytotoxic and anti-angiogenic activity. The substance LCS-1269 is an amorphous powder that is almost insoluble in water, which causes difficulties in the development of an injectable dosage form (IDP). To solve this problem, a technological approach to obtain a solid dispersion (SD) of LCS-1269 has been proposed.

Aim

Aim. To develop a model of IDP of the indolocarbazole derivative LCS-1269 based on SD.

Materials and methods

Materials and methods. We used a substance LCS-1269 synthesized in the Chemical Synthesis Laboratory of the N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. Emuxol 268, Kolliphor® P 188, Soluplus®, Lutrol® F68, Kollidon® 12 and Kollidon® 17, soybean phosphatidylcholine unsaturated S PC and saturated S PC-3 were investigated as carriers of the active substance. SD LCS-1269 was obtained by solvent removal: the active substance was dissolved in acetone, the carrier − in chloroform, the obtained solutions were mixed, transferred into a bottle and evaporated under vacuum (50 ± 5 mbar) in the desiccator at water bath temperature 65 ± 2 °С. To obtain aqueous solution of LCS-1269 dry mass was dissolved using different auxiliary substances or their mixtures: water for injection, ethanol 95 %, benzyl alcohol, Kollisolv® PEG 400, MONTANOX™ 80. To increase stability, the aqueous solution of LCS-1269 was lyophilized in an Edwards Minifast DO.2 freeze dryer.

Results and discussion

Results and discussion. Kollidon® 17 was chosen as the carrier material for the SD active substance. It was found that a clear solution of LCS-1269 with the concentration of the active substance 0.5 % was formed by dissolving the SD in ethanol 95 % and then gradually diluting the alcohol mixture with water for injection. In this case, the mass ratio of the components of the developed model IDF LCS : Kollidon® 17 : ethanol : water is 1 : 40 : 32 : 127. As a result of freeze-drying of the water-ethanol solution of LCS-1269 the IDF in the form of lyophilizate easily soluble in a 10 % solution of ethanol was obtained.

Conclusion

Conclusion. An IDF model of the hydrophobic derivative of indolocarbazole LCS-1269 based on SD was developed and submitted for biological studies to evaluate its effectiveness.

гидрофобное производное индолокарбазолаЛХС-1269лекарственная форматвердая дисперсияKollidon®лиофилизацияhydrophobic indolocarbazole derivativeLCS-1269dosage formsolid dispersionKollidon®lyophilizationReferencesКиселева М. П., Покровский В. С., Татарский В. В, Борисова Л. М., Голубева И. С., Эктова Л. В. Производные индолокарбазолов – перспективный класс противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(4):20−26. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-20-26.Kiseleva M. P., Pokrovsky V. S., Tatarskiy V. V., Borisova L. M., Golubeva I. S., Ektova L. V. Indolocarbazole derivatives − a promising class of anticancer drugs. Russian journal of biotherapy. 2018;4:20−26. (In Russ.) DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-20-26.Козин Д. А., Шпрах З. С., Решетняк В. Ю., Нестерова О. В., Аверцева И. Н., Родионова Г. М. Производные индоло[2,3-а]карбазола, обладающие противоопухолевой активностью, и инструментальные методы их исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):15−20. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-128-135.Kozin D. A., Shprakh Z. S., Reshetnyak V. Yu., Nesterova O. V., Avertseva I. N., Rodionova G. M. Indolo[2,3-a]carbazole derivatives with antitumor activity and instrumental methods for their investigation. Drug development & registration. 2020;9(4):15−20. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-128-135.Голубева И. С., Еремина В. А., Моисеева Н. И., Эктова Л. В., Яворская Н. П. Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов − N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью. Патент РФ на изобретение RU 2667906 C1. 25.09.2018. Доступно по: https://elibrary.ru/item.asp?id=37360265. Ссылка активна на 02.03.2022.Golubeva I. S., Eremina V. A., Moiseeva N. I., Ektova L. V., Yavorskaya N. P. A derivative of the N-glycoside class of indolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-diones − N-{12-(β-D-xylopyranosyl)-5,7-dioxo-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl}pyridin-2-carboxamide, which has cytotoxic and antitumor activity. Patent RUS RU 2667906 C1. 25.09.2018. Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=37360265 Accessed: 02.03.2022. (In Russ.)Shprakh Z. S., Budko A. A., Kozin D. A, Ektova L. V., Gusev D. V., Reshetnyak V. Yu., Nesterova O. V. Development and validation of HPLC method for analysis of indolocarbazole derivative LCS-1269. Pharmacia. 2021;68(2):427−431. DOI: 10.3897/pharmacia.68.e63457.Shprakh Z. S., Budko A. A., Kozin D. A, Ektova L. V., Gusev D. V., Reshetnyak V. Yu., Nesterova O. V. Development and validation of HPLC method for analysis of indolocarbazole derivative LCS-1269. Pharmacia. 2021;68(2):427−431. DOI: 10.3897/pharmacia.68.e63457.Kalepu S., Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm Sin B. 2015;5(5):442−453. DOI: 10.1016/j.apsb.2015.07.003.Kalepu S., Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm Sin B. 2015;5(5):442−453. DOI: 10.1016/j.apsb.2015.07.003.Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Дмитриева М. В., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Орлова О. Л., Полозкова А. П., Лаврухин Н. И., Бунятян Н. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(2):52−59.Gulyakin I. D., Nikolaeva L. L., Oborotova N. A., Dmitrieva M. V., Lantsova A. V., Sanarova E. V., Orlova O. L., Polozkova A. P., Lavrukhin N. I., Bunyatyan N. D. Common methods increasing the solubility of poorly soluble hydrophobic substances. Drug development & registration. 2016;(2):52−59. (In Russ.)Силаева С. Ю., Беленова А. С., Сливкин А. И., Чупандина Е. Е., Нарышкин С. Р., Краснюк И. И. Применение твердых дисперсных систем в фармации. Конденсированные среды и межфазные границы. 2020;22(2):173−181. DOI: 10.17308/kcmf.2020.22/2820.Silaeva S. Y., Belenova A. S., Slivkin A. I., Сhupandina E. E., Naryshkin S. R., Krasnyuk I. I. Application of solid dispersed systems in pharmacy. Condensed Matter and Interphases. 2020;22(2):173−181. (In Russ.) DOI: 0.17308/kcmf.2020.22/2820.Dmitrieva M. V., Kolpaksidi A. P., Orlova O. L., Ignatyeva E. V., Lantsova A. V., Nikolaeva L. L., Krasnyuk I. I. Development of a technology for producing a stable injectable dosage form of a hydrophobic indolocarbazole derivative. International Journal of Applied Pharmaceutics. 2021;13(6):232−235. DOI: 10.22159/ijap.2021v13i6.42685.Dmitrieva M. V., Kolpaksidi A. P., Orlova O. L., Ignatyeva E. V., Lantsova A. V., Nikolaeva L. L., Krasnyuk I. I. Development of a technology for producing a stable injectable dosage form of a hydrophobic indolocarbazole derivative. International Journal of Applied Pharmaceutics. 2021;13(6):232−235. DOI: 10.22159/ijap.2021v13i6.42685.Nair A. R., Lakshman Y. D., Anand V. S. K., Sree K. S. N., Bhat K., Dengale S. J. Overview of Extensively Employed Polymeric Carriers in Solid Dispersion Technology. AAPS PharmSciTech. 2020;21(8):309. DOI: 10.1208/s12249-020-01849-z.Nair A. R., Lakshman Y. D., Anand V. S. K., Sree K. S. N., Bhat K., Dengale S. J. Overview of Extensively Employed Polymeric Carriers in Solid Dispersion Technology. AAPS PharmSciTech. 2020;21(8):309. DOI: 10.1208/s12249-020-01849-z.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.