Введение

pharmjournal

Разработка и регистрация лекарственных средств

Drug development & registration

2305-20662658-5049

LLC «CPHA»

10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115

pharmjournal-1367

Research Article

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY

Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества

Development of the Composition and Technology for Production a Solid Dispersion System by Hot Melt Extrusion to Increase the Bioavailability of the Active Substance

https://orcid.org/0000-0003-1922-3282

Гусев

К. А.

Gusev

K. A.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

konstantin.gusev@pharminnotech.com

https://orcid.org/0000-0001-8070-1699

Маймистов

Д. Н.

Maimistov

D. N.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0002-4583-6245

Павловский

В. И.

Pavlovsky

V. I.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30;634021, г. Томск, ул. Елизаровых, д. 79/4

30, Lenin Av., Tomsk, 634050; 79/4, Elizarovikh str., Tomsk, 634021

https://orcid.org/0000-0003-0010-0119

Алиев

А. Р.

Aliev

A. R.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0003-3786-6388

Павловский

А. В.

Pavlovsky

A. V.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30

30, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-6192-2653

Иванова

О. В.

Ivanova

O. V.

634021, г. Томск, ул. Елизаровых, д. 79/4

79/4, Elizarovikh str., Tomsk, 634021

https://orcid.org/0000-0002-3533-580X

Цыренов

Д. О.

Tsyrenov

D. O.

634021, г. Томск, ул. Елизаровых, д. 79/4

79/4, Elizarovikh str., Tomsk, 634021

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462

Флисюк

Е. В.

Flisyuk

E. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; ООО «Инновационные фармакологические разработки» (ООО «Ифар»)National Research Tomsk Polytechnic University; LLC "Innovative Pharmacology Research"

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»National Research Tomsk Polytechnic University

ООО «Инновационные фармакологические разработки» (ООО «Ифар»)LLC "Innovative Pharmacology Research"

2022

27112022

114108115

2022

Гусев К.А., Маймистов Д.Н., Павловский В.И., Алиев А.Р., Павловский А.В., Иванова О.В., Цыренов Д.О., Флисюк Е.В.

Gusev K.A., Maimistov D.N., Pavlovsky V.I., Aliev A.R., Pavlovsky A.V., Ivanova O.V., Tsyrenov D.O., Flisyuk E.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1367

Введение

Введение. Растворимость активного фармацевтического ингредиента играет ключевую роль в усвоении лекарств. Экструзия горячего расплава – это периодический или непрерывный процесс, который позволяет создавать твердые дисперсные системы на основе различных носителей с целью повышения растворимости и биодоступности действующих веществ. Создание эффективных и безопасных обезболивающих средств является одной из актуальнейших задач органической и медицинской химии. В работе использован инновационный анальгетик неопиоидного типа действия с очень низкой токсичностью и низкой дозировкой, но практически не растворимый в воде. С целью повышения биодоступности было предложено получить твердую дисперсию методом экструзии горячего расплава.

Цель

Цель. Разработка технологии экструзии горячего расплава для получения твердой дисперсной системы действующего вещества PAV-0056 и полимера носителя Plasdone™ S-630 с целью повышения растворимости.

Материалы и методы

Материалы и методы. PAV-0056 – метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-1-ил)ацетат (АО «Органика», Россия); Plasdone™ S-630 (Boai NKY Pharmaceuticals Ltd., Китай); ПЭГ-1500 (Clariant, Швейцария); ацетонитрил для хроматографии (Thermo Fisher Scientific, Германия). Экструдаты получали на двухшнековом лабораторном экструдере с сонаправленным вращением шнеков HAAKE™ MiniCTW (Thermo Fisher Scientific, Германия). Экструдаты исследовали методом оптической микроскопии, методом дифференциальной сканирующей калориметрии, определяли время стабильности водного раствора. Количественное содержание действующего вещества и родственных примесей в 2,5 % твердой дисперсии PAV-0056 определяли методом ВЭЖХ-УФ.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Установлены условия проведения процесса экструзии горячего расплава для смеси 2,5 % PAV-0056 и Plasdone™ S-630. Исследована стабильность раствора экструдата в воде, определено содержание действующего вещества и примесей в экструдатах. На основе бинарной смеси разработан состав, содержащий 10 % ПЭГ-1500, выбраны оптимальные условия проведения процесса экструзии для получения твердой дисперсной системы, удовлетворяющей требованиям нормативной документации по содержанию действующего вещества и примесей.

Заключение

Заключение. Бинарная смесь оказалась непригодна для создания ТДС методом экструзии горячего расплава из-за значительного накопления примесей в процессе экструзии. За счет добавления ПЭГ-1500 в состав композиции удалось значительно понизить рабочую температуру процесса, уменьшить содержание примесей в экструдате и сохранить удовлетворительную стабильность раствора PAV-0056 в воде.

Introduction

Introduction. The solubility of an active pharmaceutical ingredient plays a major role in drug absorption. Hot melt extrusion is a batch or continuous process that allows creating solid dispersion systems based on various carriers in order to increase solubility and bioavailability of active substances. Development of effective and safe analgesics is one of the most vital tasks of organic and medicinal chemistry. An innovative non-opioid analgesic with very low toxicity and low dosage, but practically insoluble in water, was used in this work. It was suggested to obtain a solid dispersion by hot melt extrusion in order to increase bioavailability.

Aim

Aim. Development a hot melt extrusion technology for production of a solid dispersion system of PAV-0056 as an active substance and Plasdone™ S-630 as a polymeric carrier to increase the solubility.

Materials and methods

Materials and methods. PAV-0056 (methyl-2-(7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3-propoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-1-yl)acetate) (JSC "Organica", Russia) Figure 1; Plasdone™ S-630 (Boai NKY Pharmaceuticals Ltd., China); PEG-1500 (Clariant, Switzerland); acetonitrile for chromatography (Thermo Fisher Scientific, Germany). Extrudates were obtained using a HAAKE™ MiniCTW co-rotating twin-screw laboratory extruder (Thermo Fisher Scientific, Germany). Extrudates were examined by optical microscopy and differential scanning calorimetry, and time of water solution stability was determined. The quantitative content of the active substance and related impurities in the 2.5 % solid dispersion of PAV-0056 was determined by HPLC-UV.

Results and discussion

Results and discussion. Hot melt extrusion process conditions were established for a mixture of 2.5 % PAV-0056 and Plasdone™ S-630. Stability of the extrudate solution in water was studied, the content of the active substance and impurities in the extrudates was determined. Based on the binary mixture, a composition containing 10 % of PEG-1500 was developed. The optimal conditions for the extrusion process were chosen for obtaining a solid dispersion system that meets the requirements of the regulatory documentation for the content of the active substance and impurities.

Conclusion

Conclusion. The binary mixture proved to be unsuccessful for the creation of SDS by hot melt extrusion due to significant accumulation of impurities during the extrusion process. By adding PEG-1500 to the composition, it was possible to considerably lower the operating temperature of the process, reduce the impurity content in the extrudate, and maintain satisfactory stability of the PAV-0056 solution in water.

обезболивающиеанальгетик14-бензодиазепинэкструзия горячего расплаваэкструдаттвердая дисперсиярастворимостьбиодоступность

analgesic14-benzodiazepinehot melt extrusionextrudatesolid dispersionsolubilitybioavailability

Результаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России. Результаты работы получены при финансовой поддержке АО «Органика» (г. Новокузнецк).

The results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of Russia. The results of the work were obtained with the financial support of Organica JSC (Novokuznetsk).

References1

Лугэнь Б., Дмитриева М. В., Орлова О. Л., Краснюк И. И., Краснюк (мл.) И. И., Боков Д. О., Степанова О. И., Беляцкая А. В. Разработка состава липосомальной лекарственной формы гидрофобного производного индолокарбазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(3):21–26. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-21-26.

Lugen B., Dmitrieva M. V., Orlova O. L., Krasnyuk I. I., Krasnyuk (jr.) I. I., Bokov D. O., Stepanova O. I., Belyackaya A. V. Development of a Liposomal Dosage Form Based on Hydrophobic Derivative of Indolocarbazole. Drug development & registration. 2020;9(3):21–26. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-21-26.

Сокуренко М. С., Кречетов С. П., Олифер С. А., Краснюк И. И., Соловьёва Н. Л., Макаренко М. А., Демина Н. Б. Разработка состава и технологии капсул с ресвератролом. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(4):16–19. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-4-16-19.

Sokurenko M. S., Krechetov S. P., Olifer S. A., Krasnyuk I. I., Solovyova N. L., Makarenko M. A., Demina N. B. Development of Composition and Technology of Resveratrol Capsules. Drug development & registration. 2019;8(4):16-19. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-4-16-19.

Демченко Д. В., Джайн (Корсакова) Е. А., Балабаньян В. Ю., Макарова М. Н., Макаров В. Г. Разработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):79–87. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87.

Demchenko D. V., Jain (Korsakova) E. A., Balabanyan V. Yu., Makarova M. N., Makarov V. G. Development and Biopharmaceutical Evaluation of Tablets Based on the Poorly Water-soluble Substance 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil. Drug development & registration. 2020;9(4):79-87. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87.

Золотов С. А., Демина Н. Б., Пономарев Е. С., Даин И. А., Золотова А. С. Изучение влияния технологических методов на растворение рентгеноаморфной системы эфавиренз-мезопористый носитель. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(3):84-89. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-3-84-89.

Zolotov S. A., Demina N. B., Ponomarev E. S., Dain I. A., Zolotova A. S. Study of the Technological Methods Effect on Dissolution of the X-ray Amorphous Efavirenz-mesoporous Carrier System. Drug development & registration. 2022;11(3):84-89. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-3-84-89.

Verma S., Rudraraju V. S. A systematic approach to design and prepare solid dispersions of poorly water-soluble drug. AAPS Pharm-SciTech. 2014;15(3):641–657. DOI: 10.1208/s12249-014-0093-z.

Pina M. F., Zhao M., Pinto J. F., Sousa J. J., Craig D. Q. The influence of drug physical state on the dissolution enhancement of solid dispersions prepared via hot-melt extrusion: a case study using olanzapine. J Pharm Sci. 2014;103(4):12–23. DOI: 10.1002/jps.23894.

Malaquias L. F. B., Sá-Barreto L. C. L., Freire D. O., Silva I. C. R., Karan K., Durig T., Lima E. M., Marreto R. N., Gelfuso G. M., Gratieri T., Cunha-Filho M. Taste masking and rheology improvement of drug complexed with beta-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin by hot-melt extrusion. Carbohydr Polym. 2018;185:19–26. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.01.011.

Tan D. C. T., Ong J. J., Gokhale R., Heng P. W. S. Hot melt extrusion of ion-exchange resin for taste masking. Int J Pharm. 2018;547(1–2):385–394. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.05.068.

Keating A. V., Soto J., Tuleu C., Forbes C., Zhao M., Craig D. Q. M. Solid state characterisation and taste masking efficiency evaluation of polymer based extrudates of isoniazid for paediatric administration. Int J Pharm. 2018;536(2):536–546. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.07.008.

McFall H., Sarabu S., Shankar V., Bandari S., Murthy S. N., Kolter K., Langley N., Kim D. W., Repka M. A. Formulation of aripiprazole-loaded pH-modulated solid dispersions via hot-melt extrusion technology: In vitro and in vivo studies. Int J Pharm. 2019;554:302–311. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.005.

Vasoya J. M., Desai H. H., Gumaste S. G., Tillotson J., Kelemen D., Dalrymple D. M., Serajuddin A. T. M. Development of Solid Dispersion by Hot Melt Extrusion Using Mixtures of Polyoxylglycerides With Polymers as Carriers for Increasing Dissolution Rate of a Poorly Soluble Drug Model. J Pharm Sci. 2019;108(2):888–896. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.019.

Zhao Y., Xie X., Zhao Y., Gao Y., Cai C., Zhang Q., Ding Z., Fan Z., Zhang H., Liu M., Han J. Effect of plasticizers on manufacturing ritonavir/copovidone solid dispersions via hot-melt extrusion: Preformulation, physicochemical characterization, and pharmacokinetics in rats. Eur J Pharm Sci. 2019;127:60–70. DOI: 10.1016/j.ejps.2018.10.020.

Schittny A., Ogawa H., Huwyler J., Puchkov M. A combined mathematical model linking the formation of amorphous solid dispersions with hot-melt-extrusion process parameters. Eur J Pharm Biopharm. 2018;132:127–145. DOI: 10.1016/j.ejpb.2018.09.011.

Xi L., Song H., Wang Y., Gao H., Fu Q. Lacidipine Amorphous Solid Dispersion Based on Hot Melt Extrusion: Good Miscibility, Enhanced Dissolution, and Favorable Stability. AAPS PharmSciTech. 2018;19(7):3076–3084. DOI: 10.1208/s12249-018-1134-9.

Vo A. Q., Feng X., Morott J. T., Pimparade M. B., Tiwari R. V., Zhang F., Repka M. A. A novel floating controlled release drug delivery system prepared by hot-melt extrusion. Eur J Pharm Biopharm. 2016;98:108–121. DOI: 10.1016/j.ejpb.2015.11.015.

Simões M. F., Pinto R. M. A., Simões S. Hot-melt extrusion in the pharmaceutical industry: toward filing a new drug application. Drug Discov Today. 2019;24(9):1749-1768. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.05.013.

Хазанова Е. С., Ногай С. Ю., Филиппова Е. А. Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения. Патент РФ на изобретение № RU 2670447 C2. 17.11.2016. Доступно по: https://patents.google.com/patent/WO2018093289A1/ Ссылка активна на 01.09.2022.

Khazanova E. S., Nogaj S. Y., Filippova E. A. Peroral solid dosage form with mycophenolic acid or its salt for use as an immunodepressant for treatment or prevention of organ or tissue transplant rejection and method for production thereof. Patent RUS № 2670447 C2. 17.11.2016. Available at: https://patents.google.com/patent/WO2018093289A1/ Accessed: 01.09.2022. (In Russ.)

Zhang Q., Zhao Y., Zhao Y., Ding Z., Fan Z., Zhang H., Liu M., Wang Z., Han J. Effect of HPMCAS on recrystallization inhibition of nimodipine solid dispersions prepared by hot-melt extrusion and dissolution enhancement of nimodipine tablets. Colloids Surf B Biointerfaces. 2018;172:118–126. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2018.08.030.

Hörmann T. R., Jäger N., Funke A., Mürb R. K., Khinast J. G., Paudel A. Formulation performance and processability window for manufacturing a dual-polymer amorphous solid dispersion via hot-melt extrusion and strand pelletization. Int J Pharm. 2018;553(1–2):408–421. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.10.035.

Pimparade M. B., Vo A., Maurya A. S., Bae J., Morott J. T., Feng X., Kim D. W., Kulkarni V. I., Tiwari R., Vanaja K., Murthy R., Shivakumar H. N., Neupane D., Mishra S. R., Murthy S. N., Repka M. A. Development and evaluation of an oral fast disintegrating anti-allergic film using hot-melt extrusion technology. Eur J Pharm Biopharm. 2017;119:81–90. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.06.004.

Melocchi A., Loreti G., Del Curto D. M., Maroni A., Gazzaniga A., Zema L. Evaluation of Hot-Melt Extrusion and Injection Molding for Continuous Manufacturing of Immediate-Release Tablets. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(6):1971–1980. DOI: 10.1002/jps.24419.

Nasr M., Karandikar H., Abdel-Aziz R. T. A., Moftah N., Paradkar A. Novel nicotinamide skin-adhesive hot melt extrudates for treatment of acne. Expert Opin Drug Deliv. 2018;15(12):1165–1173. DOI: 10.1080/17425247.2018.1546287.

Alhijjaj M., Bouman J., Wellner N., Belton P., Qi S. Creating Drug Solubilization Compartments via Phase Separation in Multicomponent Buccal Patches Prepared by Direct Hot Melt Extrusion-Injection Molding. Mol Pharm. 2015;12(12):4349-4362. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00532.

Salmoria G. V., Sibilia F., Henschel V. G., Fare S., Tanzi M. C. Structure and properties of polycaprolactone/ibuprofen rods prepared by melt extrusion for implantable drug delivery. Polymer Bulletin. 2017;74:4973–4987. DOI: 10.1007/s00289-017-1999-x.

Павловский В. И., Хазанов В. А., Станкевич С. А. Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение. Международный патент WO 19/103658 A3. 29 Декабря 2018. Доступно по: https://patents.google.com/patent/WO2019103658A3/ru?oq=WO+19%2f103658+A3.+/ Ссылка активна на 01.09.2022.

Pavlovsky V. I., Khazanov V. A., Stankevich S. A. 1,4-benzodiazapin-2-one derivatives and use thereof. World patent № WO 19/103658 A3. 29.12.2018. Available at: https://patents.google.com/patent/WO2019103658A3/ru?oq=WO+19%2f103658+A3.+/ Accessed: 01.09.2022. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.