pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2022-11-4-116-124pharmjournal-1368Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка силиконовых форм, полученных с применением аддитивных технологий, для отливки ректальных суппозиториевDevelopment of Suppositories Silicone Molds Using Additive Technologieshttps://orcid.org/0000-0003-1922-3282ГусевК. А.GusevK. A.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

konstantin.gusev@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0001-6391-2689ТерентьеваО. А.TerentevaO. A.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0001-8070-1699МаймистовД. Н.MaimistovD. N.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0002-2573-6036ГенераловаЮ. Э.GeneralovaYu. E.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0002-7573-1719СидоровК. О.SidorovK. O.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462ФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University202227112022114116124Copyright © Гусев К.А., Терентьева О.А., Маймистов Д.Н., Генералова Ю.Э., Сидоров К.О., Флисюк Е.В., 20222022Гусев К.А., Терентьева О.А., Маймистов Д.Н., Генералова Ю.Э., Сидоров К.О., Флисюк Е.В.Gusev K.A., Terenteva O.A., Maimistov D.N., Generalova Y.E., Sidorov K.O., Flisyuk E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1368Введение

Введение. В современной практике суппозитории изготавливают методами ручного формования или выливания. Трехмерная печать позволяет преодолеть недостатки традиционных способов изготовления суппозиториев и отсутствие персонализации. Этот подход позволяет изготавливать суппозитории, содержащие действующие вещества, без специальных форм или другой физической поддержки, но представленные на данный момент разработки имеют ряд ограничений и требуют значительного времени на печать одного суппозитория. В данной работе предлагается метод, использующий трехмерное моделирование и печать, который позволит получать персонализированные суппозитории методом выливания.

Цель

Цель. Разработка силиконовых форм для получения суппозиториев различного размера и формы методом выливания из гидрофильных, липофильных и дифильных основ.

Материалы и методы

Материалы и методы. Суппозиторные основы: масло какао (Luker, Колумбия), полиэтиленгликоль (ПЭГ) 1500 (Merck KGaA, Германия), ПЭГ-400 (Merck KGaA, Германия), Витепсол Н-15 (ООО ТД «ХИММЕД», Россия); действующее вещество: парацетамол (Hebei Jiheng (Group) Pharmaceutical Co. Ltd., Китай); филаменты для 3D-печати: полиэтилентерефталат (PET-G натуральный, ООО «ПринтПродакт», Россия); силикон двухкомпонентный платиновый, твердость Шор 30А (Китай); растворители: ацетонитрил HPLC grade (Merck KGaA, Германия). Проектирование суппозиториев, форм для отливки и мастер-форм проводили в системе автоматизированного проектирование КОМПАС-3D версии 17.1. Мастер-формы печатали на 3D-принтерах Picaso PRO 250 (PICASO 3D, Россия), Picaso X Pro (PICASO 3D, Россия). Мастер-формы заполняли смесью двухкомпонентного силикона для получения сегментов форм. Суппозитории получали методом выливания в изготовленные формы, определяли их среднюю массу и стандартное отклонение. Определение парацетамола в суппозиториях проводили методом УФ-спектрофотометрии на спектрофотометре UV-1240 mini (Shimadzu, Япония). Силиконовые формы очищали с помощью замачивания и отмывки в горячей воде с применением поверхностно-активных веществ.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Модельной формой суппозиториев была выбрана торпедовидная форма. Для выбранной формы было спроектировано три объема суппозиториев: 3,32 мл; 1,5 мл и 0,25 мл. Для всех объемов были спроектированы и изготовлены силиконовые формы. Отлитые суппозитории были исследованы на соответствие нормативной документации на лекарственную форму, была оценена средняя масса и однородность массы. Были изготовлены суппозитории, содержащие действующее вещество – парацетамол. Разработана методика очистки полученных силиконовых форм.

Заключение

Заключение. Разработанные силиконовые формы позволяют получать суппозитории, соответствующие нормативной документации на лекарственную форму. Силиконовые формы обладают рядом значительных преимуществ по сравнению с аналогами из металла или полимерных материалов.

Introduction

Introduction. In modern practice, suppositories are prepared by hand rolling method or fusion. 3D printing can overcome the disadvantages of traditional suppository manufacturing methods and solve the problems of personalization. 3D printing makes it possible to manufacture drug-loaded suppositories without the use of molds or other physical support. The current studies have a number of limitations, and the printing of one suppository requires a long time. This report proposes a method of 3D modeling and 3D printing to produce personalized suppositories by fusion.

Aim

Aim. Various sizes and shapes suppositories silicone molds development by molding method from hydrophilic, lipophilic and amphiphilic bases.

Materials and methods

Materials and methods. Suppository bases: cocoa butter (Luker, Colombia), polyethylene glycol (PEG) 1500 (Merck KGaA, Germany), PEG-400 (Merck KGaA, Germany), Witepsol H-15 (Chimmed Group, Russia); pharmaceutical substance: paracetamol (Hebei Jiheng (Group) Pharmaceutical Co. Ltd, China); filaments for 3D printing: polyethylene terephthalate (PET-G natural, LLC "PrintProdakt", Russia); silicone two-component platinum, hardness Shore 30A (China); solvents: Acetonitrile Grade HPLC (Merck KGaA, Germany). The design of the both casting and master molds of suppositories was carried out using the KOMPAS-3D version 17.1. Master molds were printed by Picaso PRO 250 and Picaso X Pro 3D printers. Mold segments were obtained by filling master molds with a mixture of two-component silicone. Suppositories were obtained by molding method. Their average weight and standard deviation were determined. Paracetamol concentration in suppositories was carried out by UV spectrophotometry on a UV-1240 mini spectrophotometer (Shimadzu, Япония). Silicone molds were soaked and washed in hot water with surfactants. Washouts from the molds were taken by soaking the mold.

Results and discussion

Results and discussion. The torpedo-shaped form was chosen as the model form of suppositories. For the chosen form, three volumes of suppositories were designed: 3.32 ml; 1.5 ml and 0.25 ml. Silicone molds were designed and manufactured for all volumes. The cast suppositories were examined for compliance with the regulatory documentation for the dosage form, the average weight and mass uniformity were evaluated. Suppositories with paracetamol were made. A procedure for cleaning the obtained silicone molds has been developed.

Conclusion

Conclusion. The resulting silicone molds make it possible to obtain suppositories in accordance with the regulatory documentation for the suppositories. Silicone molds have significant advantages compared to analogues of metal or polymeric molds.

ректальные суппозиториисиликонпослойное наплавлениетрехмерная печатьаддитивное производствоперсонализированная медицинаrectal suppositoriessiliconemolding3D printingadditive manufacturingpersonalized medicineРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of Russia.ReferencesFoppoli A., Maroni A., Moutaharrik S., Melocchi A., Zema L., Palugan L., Cerea M., Gazzaniga A. In vitro and human pharmacoscintigraphic evaluation of an oral 5-ASA delivery system for colonic release. Int J Pharm. 2019;572:118723. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118723.Foppoli A., Maroni A., Moutaharrik S., Melocchi A., Zema L., Palugan L., Cerea M., Gazzaniga A. In vitro and human pharmacoscintigraphic evaluation of an oral 5-ASA delivery system for colonic release. Int J Pharm. 2019;572:118723. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118723.Seoane-Viaño I., Gómez-Lado N., Lázare-Iglesias H., Rey-Bretal D., Lamela-Gómez I., Otero-Espinar F. J., Blanco-Méndez J., Antúnez-López J. R., Pombo-Pasín M., Aguiar P., Ruibal Á., Luzardo-Álvarez A., Fernández-Ferreiro A. Evaluation of the therapeutic activity of melatonin and resveratrol in Inflammatory Bowel Disease: A longitudinal PET/CT study in an animal model. Int J Pharm. 2019;572:118713. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118713.Seoane-Viaño I., Gómez-Lado N., Lázare-Iglesias H., Rey-Bretal D., Lamela-Gómez I., Otero-Espinar F. J., Blanco-Méndez J., Antúnez-López J. R., Pombo-Pasín M., Aguiar P., Ruibal Á., Luzardo-Álvarez A., Fernández-Ferreiro A. Evaluation of the therapeutic activity of melatonin and resveratrol in Inflammatory Bowel Disease: A longitudinal PET/CT study in an animal model. Int J Pharm. 2019;572:118713. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118713.Seoane-Viaño I., Ong J. J., Luzardo-Álvarez A., González-Barcia M., Basit A. W., Otero-Espinar F. J., Goyanes A. 3D printed tacrolimus suppositories for the treatment of ulcerative colitis. Asian J Pharm Sci. 2021;16(1):110–119. DOI: 10.1016/j.ajps.2020.06.003.Seoane-Viaño I., Ong J. J., Luzardo-Álvarez A., González-Barcia M., Basit A. W., Otero-Espinar F. J., Goyanes A. 3D printed tacrolimus suppositories for the treatment of ulcerative colitis. Asian J Pharm Sci. 2021;16(1):110–119. DOI: 10.1016/j.ajps.2020.06.003.Ham A. S., Buckheit R. W. Designing and developing suppository formulations for anti-HIV drug delivery. Therapeutic Delivery. 2017;8(9):805–817. DOI: 10.4155/tde-2017-0056.Ham A. S., Buckheit R. W. Designing and developing suppository formulations for anti-HIV drug delivery. Therapeutic Delivery. 2017;8(9):805–817. DOI: 10.4155/tde-2017-0056.Jamróz W., Szafraniec J., Kurek M., Jachowicz R. 3D Printing in Pharmaceutical and Medical Applications – Recent Achievements and Challenges. Pharm Res. 2018;35(9):176. DOI: 10.1007/s11095-018-2454-x.Jamróz W., Szafraniec J., Kurek M., Jachowicz R. 3D Printing in Pharmaceutical and Medical Applications – Recent Achievements and Challenges. Pharm Res. 2018;35(9):176. DOI: 10.1007/s11095-018-2454-x.Trenfield S. J., Awad A., Madla C. M., Hatton G. B., Firth J., Goyanes A., Gaisford S., Basit A. W. Shaping the future: recent advances of 3D printing in drug delivery and healthcare. Expert Opin Drug Deliv. 2019;16(10):1081–1094. DOI: 10.1080/17425247.2019.1660318.Trenfield S. J., Awad A., Madla C. M., Hatton G. B., Firth J., Goyanes A., Gaisford S., Basit A. W. Shaping the future: recent advances of 3D printing in drug delivery and healthcare. Expert Opin Drug Deliv. 2019;16(10):1081–1094. DOI: 10.1080/17425247.2019.1660318.Narkevich I. A., Flisyuk E. V., Terent’eva O. A., Semin A. A. Additive Manufacturing Technologies for Pharmaceutics. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;51(11):1025–1029. DOI: 10.1007/s11094-018-1733-5.Narkevich I. A., Flisyuk E. V., Terent’eva O. A., Semin A. A. Additive Manufacturing Technologies for Pharmaceutics. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;51(11):1025–1029. DOI: 10.1007/s11094-018-1733-5.Tappa K., Jammalamadaka U. Novel Biomaterials Used in Medical 3D Printing Techniques. Journal of Functional Biomaterials. 2018;9(1):17. DOI: 10.3390/jfb9010017.Tappa K., Jammalamadaka U. Novel Biomaterials Used in Medical 3D Printing Techniques. Journal of Functional Biomaterials. 2018;9(1):17. DOI: 10.3390/jfb9010017.Terenteva O. A., Gusev K. A., Tikhonova V. V., Maimistov D. N., Shandryuk G. A., Flisyuk E. V. Three-dimensional printing of ramipril tablets by fused deposition modeling. Drug development & registration. 2021;10(4):79–87. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-79-87.Terenteva O. A., Gusev K. A., Tikhonova V. V., Maimistov D. N., Shandryuk G. A., Flisyuk E. V. Three-dimensional printing of ramipril tablets by fused deposition modeling. Drug development & registration. 2021;10(4):79–87. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-79-87.Pravin S., Sudhir A. Integration of 3D printing with dosage forms: A new perspective for modern healthcare. Biomed Pharmacother. 2018;107:146–154. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.07.167.Pravin S., Sudhir A. Integration of 3D printing with dosage forms: A new perspective for modern healthcare. Biomed Pharmacother. 2018;107:146–154. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.07.167.Seoane-Viaño I., Gómez-Lado N., Lázare-Iglesias H., García-Otero X., Antúnez-López J. R., Ruibal Á., Varela-Correa J. J., Aguiar P., Basit A. W., Otero-Espinar F. J., González-Barcia M., Goyanes A., Luzardo-Álvarez A., Fernández-Ferreiro A. 3D Printed Tacrolimus Rectal Formulations Ameliorate Colitis in an Experimental Animal Model of Inflammatory Bowel Disease. Biomedicines. 2020;8(12):563. DOI: 10.3390/biomedicines8120563.Seoane-Viaño I., Gómez-Lado N., Lázare-Iglesias H., García-Otero X., Antúnez-López J. R., Ruibal Á., Varela-Correa J. J., Aguiar P., Basit A. W., Otero-Espinar F. J., González-Barcia M., Goyanes A., Luzardo-Álvarez A., Fernández-Ferreiro A. 3D Printed Tacrolimus Rectal Formulations Ameliorate Colitis in an Experimental Animal Model of Inflammatory Bowel Disease. Biomedicines. 2020;8(12):563. DOI: 10.3390/biomedicines8120563.Ud Din F., Choi J. Y., Kim D. W, Mustapha O., Kim D. S., Thapa R. K., Ku S. K., Youn Y. S., Oh K. T., Yong C. S., Kim J. O., Choi H.-G. Irinotecan-encapsulated double-reverse thermosensitive nanocarrier system for rectal administration. Drug Deliv. 2017;24(1):502–510. DOI: 10.1080/10717544.2016.1272651.Ud Din F., Choi J. Y., Kim D. W, Mustapha O., Kim D. S., Thapa R. K., Ku S. K., Youn Y. S., Oh K. T., Yong C. S., Kim J. O., Choi H.-G. Irinotecan-encapsulated double-reverse thermosensitive nanocarrier system for rectal administration. Drug Deliv. 2017;24(1):502–510. DOI: 10.1080/10717544.2016.1272651.Sun Y., Ruan X., Li H., Kathuria H., Du G., Kang L. Fabrication of non-dissolving analgesic suppositories using 3D printed moulds. Int J Pharm. 2016;513(1–2):717–724. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.09.073.Sun Y., Ruan X., Li H., Kathuria H., Du G., Kang L. Fabrication of non-dissolving analgesic suppositories using 3D printed moulds. Int J Pharm. 2016;513(1–2):717–724. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.09.073.Tagami T., Hayashi N., Sakai N., Ozeki T. 3D printing of unique water-soluble polymer-based suppository shell for controlled drug release. Int J Pharm. 2019;568:118494. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118494.Tagami T., Hayashi N., Sakai N., Ozeki T. 3D printing of unique water-soluble polymer-based suppository shell for controlled drug release. Int J Pharm. 2019;568:118494. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118494.Barsky M., Kelley R., Bhora F. Y., Hardart A. Customized Pessary Fabrication Using Three-Dimensional Printing Technology. Obstetrics & Gynecology. 2018;131(3):493–497. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002461.Barsky M., Kelley R., Bhora F. Y., Hardart A. Customized Pessary Fabrication Using Three-Dimensional Printing Technology. Obstetrics & Gynecology. 2018;131(3):493–497. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002461.Persaud S., Eid S., Swiderski N., Serris I., Cho H. Preparations of Rectal Suppositories Containing Artesunate. Pharmaceutics. 2020;12(3):222. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030222.Persaud S., Eid S., Swiderski N., Serris I., Cho H. Preparations of Rectal Suppositories Containing Artesunate. Pharmaceutics. 2020;12(3):222. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030222.Krezić S., Krhan E., Mandžuka E., Kovac N., Krajina D., Marić A., Komić S., Nikšić A., Tucak-Smajić A., Sirbubalo M., Vranic E. Fabrication of Rectal and Vaginal Suppositories Using 3D Printed Moulds: The Challenge of Personalized Therapy. IFMBE Proceedings. 2020:729–734. DOI: 10.1007/978-3-030-17971-7_108.Krezić S., Krhan E., Mandžuka E., Kovac N., Krajina D., Marić A., Komić S., Nikšić A., Tucak-Smajić A., Sirbubalo M., Vranic E. Fabrication of Rectal and Vaginal Suppositories Using 3D Printed Moulds: The Challenge of Personalized Therapy. IFMBE Proceedings. 2020:729–734. DOI: 10.1007/978-3-030-17971-7_108.Hatton G. B., Yadav V., Basit A. W., Merchant H. A. Animal Farm: Considerations in Animal Gastrointestinal Physiology and Relevance to Drug Delivery in Humans. J Pharm Sci. 2015;104(9):2747–2776. DOI: 10.1002/jps.24365.Hatton G. B., Yadav V., Basit A. W., Merchant H. A. Animal Farm: Considerations in Animal Gastrointestinal Physiology and Relevance to Drug Delivery in Humans. J Pharm Sci. 2015;104(9):2747–2776. DOI: 10.1002/jps.24365.Awad A., Fina F., Trenfield S. J., Patel P., Goyanes A., Gaisford S., Basit A. W. 3D Printed Pellets (Miniprintlets): A Novel, Multi-Drug, Controlled Release Platform Technology. Pharmaceutics. 2019;11(4):148. DOI: 10.3390/pharmaceutics11040148.Awad A., Fina F., Trenfield S. J., Patel P., Goyanes A., Gaisford S., Basit A. W. 3D Printed Pellets (Miniprintlets): A Novel, Multi-Drug, Controlled Release Platform Technology. Pharmaceutics. 2019;11(4):148. DOI: 10.3390/pharmaceutics11040148.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.