pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2022-11-4-142-149pharmjournal-1371Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYПрименение подхода Quality-by-Design для обоснования состава и технологии двухкомпонентных суппозиториевApplication of Quality-by-Design Approach to Justify the Composition and Technology of Two-component Suppositorieshttps://orcid.org/0000-0002-0013-4784СмеховаИ. Е.SmekhovaI. E.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

Irina.Smekhova@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0002-9578-6418ШигароваЛ. В.ShigarovaL. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0003-0992-0850АндрееваП. И.AndreevaP. I.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462ФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0002-8601-2330ДзюбаА. С.DzyubaA. S.

192236, г. Санкт-Петербург, Софийская ул., д. 14

4, Sofiyskaya str., Saint-Petersburg, 192236

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical UniversityАО «Фармпроект»JSC "Pharmproekt"202227112022114142149Copyright © Смехова И.Е., Шигарова Л.В., Андреева П.И., Флисюк Е.В., Дзюба А.С., 20222022Смехова И.Е., Шигарова Л.В., Андреева П.И., Флисюк Е.В., Дзюба А.С.Smekhova I.E., Shigarova L.V., Andreeva P.I., Flisyuk E.V., Dzyuba A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1371Введение

Введение. Одним из современных средств, используемых для лечения вагинальных инфекций, являются суппозитории «Депантол», оказывающие антисептическое, регенерирующее действие за счет комбинации хлоргексидина и декспантенола. Начальным этапом в жизненном цикле любого лекарственного препарата (ЛП) является фармацевтическая разработка, системный подход к которой подразумевает принцип «качество путем разработки» [Quality-by-Design (QbD)], основанный на получении надежных научных данных и управлении рисками для качества. При таком подходе фармацевтическая разработка начинается с предварительного определения значимых факторов создания лекарственного средства (ЛС).

Цель

Цель. Цель исследования – установление планируемого профиля продукта, критических параметров качества, критических характеристик материалов – первоначальных данных, необходимых для разработки состава и технологии воспроизведенного ЛС в соответствии с методологией QbD.

Материалы исследования

Материалы исследования. Объекты исследования: хлоргексидина биглюконат, декспантенол, ПЭГ-400 и ПЭГ-1500, спецификации производителей, документация по фармацевтической разработке. Методы исследования: контент-анализ; системный анализ; метод FMECA (Failure Modes, Effects and Criticality Analysis) – Анализ видов, последствий и критичности отказов).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. С целью реализации подхода QbD для производства продукта надлежащего качества получены исходные данные для разработки состава и технологии двухкомпонентных суппозиториев. Планируемый профиль продукта (QTPP) составлен с учетом данных для оригинального препарата. На основе составленного QTPP были выделены критические для качества параметры (CQAs). Определение CQAs из параметров QTPP основывалось на силе потенциального вреда для качества продукта. В связи с тем, что разрабатывалась известная лекарственная форма, были выбраны показатели качества, стандартные для суппозиториев на гидрофильной основе. С целью определения параметров компонентов препарата, оказывающих влияние на критические показатели качества, для каждого из действующих веществ, входящих в состав суппозиториев, определили критические характеристики материалов (CMAs). Например, для жидких ингредиентов, в соответствии со спецификацией производителя субстанции, это были pH, вязкость, примеси, подлинность, количественное определение, показатель преломления. Для первоначальной оценки рисков были составлены матрицы оценки рисков влияния критических характеристик материалов компонентов на критические параметры качества. При оценке влияния хлоргексидина биглюконата на критические характеристики конечного продукта внимание уделено всем параметрам из спецификации производителя, т. к. любые отклонения в значениях pH, плотности, наличия родственных веществ и посторонних примесей, количественного содержания и подлинности субстанции могут сигнализировать о химической непригодности компонента. На однородность массы суппозиториев влияют только параметры технологического процесса. Влияние CMAs декспантенола на показатели качества готового продукта в целом аналогично влиянию параметров хлоргексидина биглюконата. Различие во влиянии значения pH и содержания воды на показатель микробиологической чистоты: в отличие от хлоргексидина биглюконата, обладающего антисептическими свойствами, декспантенол более подвержен микробной контаминации. Влияние CMAs основы на показатели подлинности, однородности дозирования и количественного содержания не критично. Тогда как значения pH, количественного содержания и подлинности ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 могут оказать существенное влияние на профиль высвобождения действующих веществ из готовой ЛФ.

Заключение

Заключение. Получены данные, необходимые для проведения начального этапа фармацевтической разработки воспроизведенного препарата, двухкомпонентных суппозиториев: планируемый профиль продукта, критические параметры качества, критические характеристики материалов. Проведена оценка влияния критических характеристик исходных материалов на критические параметры качества продукта.

Introduction

Introduction. One of the modern remedies used to treat vaginal infections are suppositories "Depantol", which have an antiseptic, regenerating effect due to the combination of chlorhexidine and dexpanthenol. The initial stage in the life cycle of any medicinal product (MP) is pharmaceutical development, a systematic approach to which implies the principle of Quality-by-Design (QbD), which is based on obtaining reliable scientific data and risk management for quality. With this approach, pharmaceutical development begins with a preliminary determination of significant factors in the creation of a drug.

Aim

Aim. Aim of study was to design Quality Target Product Profile, Critical Quality Attributes, Critical Material Attributes – the initial data necessary for the development of composition and technology of a generic drug in accordance with the QbD methodology of ICH Guidance Q8 "Pharmaceutical Development".

Materials and methods

Materials and methods. Objects of study: chlorhexidine bigluconate, dexpanthenol, PEG-400 and PEG-1500, pharmaceutical development documents. Methods of study: content analysis, system analysis; FMECA method (Failure Modes, Effects and Criticality Analysis).

Results and discussion

Results and discussion. In order to implement the QbD for the production of a drug of good quality, initial data for the development of the composition and technology of two-component suppositories were obtained. Quality Target Product Profile (QTPP) was compiled taking into account the data of the original drug was used as reference. Based on the compiled QTPP, Critical Quality Attributes (CQAs) were identified. The determination of CQAs from QTPP parameters was based on the strength of the potential harm to the product. Due to the fact that we developed a well-known dosage form, quality indicators were chosen that are standard for hydrophilic suppositories. In order to determine the parameters of the drug components that affect the Critical Quality Attributes, for each of the active pharmaceutical ingredients (APIs) suppositories contain, the Critical Material Attributes (CMAs) were determined. For example, for liquid ingredients, according to the specification of the substance manufacturer, these are pH, viscosity, impurities, identification, assay, refraction index. For the initial risk assessment, risk assessment matrices of the influence of the Сritical Material Attributes of the components on the Critical Quality Attributes were compiled. When evaluating the effect of chlorhexidine bigluconate on the critical characteristics of the final product, attention was paid to all parameters from the manufacturer's specification, since any deviations in pH, density, presence of related substances and extraneous impurities, assay and identification of the substance may signal the chemical unsuitability of the component. The weight uniformity of suppositories is affected only by the parameters of the technological process. The influence of CMAs of dexpanthenol on the Critical Quality Attributes of the finished product is generally similar to the influence of the parameters of chlorhexidine bigluconate. The difference in the influence of pH and water content on the microbial limits: unlike chlorhexidine bigluconate, which has antiseptic properties, dexpanthenol is more susceptible to microbial contamination. The effect of base CMAs on identification, content uniformity, and assay is not critical. Whereas the pH, assay and identification of PEG-400 and PEG-1500 have a significant impact on the dissolution profile of the active ingredients from the finished dosage form.

Conclusion

Conclusion. The data required for the pharmaceutical development of a generic drug, two-component suppositories, was obtained: Quality Target Product Profile, Critical Quality Attributes, Critical Material Parameters. The impact of the critical characteristics of the raw materials on the critical quality attributes of the developed suppositories was assessed.

фармацевтическая разработкапланируемый профиль продуктакритические параметры качествакритические характеристики материаловсуппозиторииpharmaceutical developmentquality target product profilecritical quality attributescritical material parameterssuppositoriesРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of Russia.ReferencesСаенко А. Ю., Попова Е. А., Куль И. Я., Петров А. Ю. Маркетинговое исследование суппозиториев, включенных в uгосударственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. Ремедиум. 2018;3:29–32. DOI: 10.21518/1561-5936-2018-3-29-32.Saenko A. Y., Popova E. A., Kul I. Y., Petrov A. Y. Marketing study of suppositories included in the state register of medicinal products of the Russian Federation. Remedium. 2018;3:29–32. (In Russ.) DOI: 10.21518/1561-5936-2018-3-29-32.Селихова М. С., Агабекян Н. В., Панкратов С. Б. Инновации в лечении родильниц с родовым травматизмом. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2013;4(40):28–31.Selikhova M. S., Agabekjan N. V., Pankratov S. B. Innovation in managing obstetric patients with birth trauma. Volgograd Journal of Medical Research. 2013;4(40):28–31. (In Russ.)Майоров М. В., Жученко С. И., Черняк О. Л. Местное лечение вагинальных инфекций. Медичні аспекти здоров’я жінки. 2017;5(110):27–35.Mayorov M. V., Zhuchenko S. I., Chernyak O. L. Local treatment of vaginal infections. Medical aspects of women’s health. 2017;5(110):27–35. (In Russ.)Обоскалова Т. А., Кононова И. Н., Ворошилина Е. С., Кузина Т. В. Эффективность реабилитационных мероприятий после деструктивных методов терапии у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2012;2:86–89.Oboskalova T. A., Kononova I. N., Voroshilina E. S., Kuzina T. V. The effectiveness of rehabilitation measures after destructive methods of therapy in patients with cervical pathology associated with papillomavirus infection. Obstetrics and Gynecology. 2012;2:86–89. (In Russ.)Зайцева Е. В., Куприянова Н. П., Миняева О. А. Некоторые биофармацевтические и технологические аспекты использования гидрофильных основ для мягких лекарственных форм. Novainfo. 2016;43(1):1–7.Zajceva E. V., Kuprijanova N. P., Minjaeva O. A. Some biopharmaceutical and technological aspects of the use of hydrophilic bases for soft dosage forms. Novainfo. 2016;43(1):1–7. (In Russ.)Александров А. В., Дынька Н. В., Жулинский В. А., Карпенко Н. В. ICH Q8: Фармацевтическая разработка. К.: Виалек; 2008. 44 с.Aleksandrov A. V., Dyn’ka N. V., Zhulinskij V. A., Karpenko N. V. ICH Q8: Pharmaceutical Development. Krasnodar: Vialek; 2008. 44 p. (In Russ.)Пятигорская Н. В., Мешковский А. П., Береговых В. В., Аладышева Ж. И., Беляев В. В., Пятигорский А. М., Ивашечкова Н. С. Управление изменениями условий регистрации лекарственных препаратов: новое руководство ICH Q12. Вестник РАМН. 2018;73(3):181–189 DOI: 10.15690/vramn998.Pjatigorskaja N. V., Meshkovskij A. P., Beregovih V. V., Aladischeva G. I., Beljaev V. V., Pjatigorskiji A. M., Ivaschechkova N. S. Managing changes to drug registration conditions: new guidance ICH Q12. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2018;73(3):181–189. (In Russ.) DOI: 10.15690/vramn998.Смехова И. Е., Шигарова Л. В., Метелева В. Д., Флисюк Е. В. Документирование фармацевтической разработки. Часть 1. Изучение документооборота предприятия. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(1):142–147. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-142-147.Smekhova I. E., Shigarova L. V., Meteleva V. D., Flisyuk E. V. Documentation of Pharmaceutical Development. Part 1. Study of the Documentation of the Site. Drug development & registration. 2021;10(1):142–147. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-142-147.Смехова И. Е., Шигарова Л. В., Наркевич И. А., Флисюк Е. В., Метелева В. Д. Документирование фармацевтической разработки. Часть 2. Документы системы качества. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(2):147–153. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-147-153.Smekhova I. E., Shigarova L. V., Narkevich I. A., Flisyuk E. V., Meteleva V. D. Documentation of Pharmaceutical Development. Part 2. Quality System Documents. Drug development & registration. 2021;10(2):147–153. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-147-153.Chang R. K., Raw A., Lionberger R., Yu L. Generic Development of Topical Dermatologic Products, Part II: Quality by Design for Topical Semisolid Products. AAPS J. 2013;15:674–683. DOI: 10.1208/s12248-013-9472-8.Chang R. K., Raw A., Lionberger R., Yu L. Generic Development of Topical Dermatologic Products, Part II: Quality by Design for Topical Semisolid Products. AAPS J. 2013;15:674–683. DOI: 10.1208/s12248-013-9472-8.Namjoshi S., Dabbaghi M., Roberts M. S., Grice J. E., Mohammed Y. Quality by Design: Development of the Quality Target Product Profile (QTPP) for Semisolid Topical Products. Pharmaceutics. 2020;12(3):287. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030287.Namjoshi S., Dabbaghi M., Roberts M. S., Grice J. E., Mohammed Y. Quality by Design: Development of the Quality Target Product Profile (QTPP) for Semisolid Topical Products. Pharmaceutics. 2020;12(3):287. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030287.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.