656049, Алтайский край, г. Барнаул, пр-т Ленина, д. 61
61, prospekt Lenina, Barnaul, Altai Territory, 656049
656049, Алтайский край, г. Барнаул, пр-т Ленина, д. 61
61, prospekt Lenina, Barnaul, Altai Territory, 656049
656049, Алтайский край, г. Барнаул, пр-т Ленина, д. 61
61, prospekt Lenina, Barnaul, Altai Territory, 656049
Введение. Все большее количество исследований, проводимых в различных странах в области биофармации, убедительно показывают различия физиологического воздействия на организм человека стереоизомеров фармацевтических субстанций. Как правило один из энантиомеров оказывает необходимое фармакологическое воздействие, другой энантиомер либо инертен, либо проявляет негативное побочное влияние. В настоящее время актуальным является получение энантиомерно чистых фармакологических субстанций из их рацемических смесей.
Цель. Получение R-изомера сальбутамола из рацемической смеси сальбутамола и разработка препаративной методики хирального разделения методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) с достаточным для производственного процесса выходом целевого продукта.
Материалы и методы. Сверхкритическая флюидная хроматография (СФХ) широко используется для проведения аналитических и препаративных разделений энантиомеров фармацевтических субстанций. Актуальность использования сверхкритической флюидной хроматографии СФХ обусловлена в большей мере тем, что в качестве основного компонента подвижной фазы (ПФ) в ней используется суб- или сверхкритический диоксид углерода (СК-СО2). Исследования проводили на полупрепаративном Investigator SFC (Waters Corporation, США) и препаративном Рrep 200 qSFC (Waters Corporation, США) сверхкритических флюидных хроматографах, с PDA-детекторами. Образцы взвешивали с точностью до 0,0001 г на весах XPE206DR (Mettler Toledo, США).
Результаты и обсуждение. Изучен процесс хирального разделения сальбутамола сульфата методом СФХ на Рrep 200 qSFC (Waters Corporation, США). Выявлено, что в хроматографической системе в сверхкритических условиях происходит разделение соли на кислотный и основный остатки, что значительно снижает производительность и сокращает продолжительность непрерывной работы хроматографа. Разработаны условия препаративного хирального разделения рацемической смеси сальбутамола основания на R- и S-изомеры с высокими энантиоселективностью и производительностью. Полученный R-изомер сальбутамола основания может быть переведен в фармсубстанцию в виде сульфата или другой соли, без потери энантиомерной чистоты, S-изомер может быть подвергнут рацемизации и последующему использованию.
Заключение. Разработан препаративный способ хирального разделения рацемической смеси сальбутамола методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) с выходом целевого продукта (R-изомера) 5,5 г в смену (8 часов).
Introduction. An increasing number of studies conducted in various countries in the field of biopharmacy convincingly show the differences in the physiological effects on the human body of stereoisomers of pharmaceutical substances. As a rule, one of the enantiomers has the necessary pharmacological effect, the other enantiomer is either inert or has a negative side effect. Currently, it is important to obtain enantiomerically pure pharmacological substances from their racemic mixtures.
Aim. Obtaining the R-isomer of salbutamol from a racemic mixture of salbutamol and developing a preparative procedure for chiral separation by supercritical fluid chromatography (SFC) with a yield of the target product sufficient for the production process.
Materials and Methods. Supercritical fluid chromatography (SFC) is widely used for analytical and preparative separations of enantiomers of pharmaceutical substances. The relevance of the use of supercritical fluid chromatography SFC is largely due to the fact that it uses sub- or supercritical carbon dioxide (SC-CO2) as the main component of the mobile phase (MP). Studies were carried out on semi-preparative Investigator SFC (Waters Corporation, USA) and preparative Prep 200 qSFC (Waters Corporation, USA) supercritical fluid chromatographs with PDA detectors. Samples were weighed to the nearest 0.0001 g on a XPE206DR balance (Mettler Toledo, USA).
Results and discussion. The process of chiral separation of salbutamol sulfate by the SFC method on Prep 200 qSFC (Waters Corporation, USA) was studied. It was revealed that in the chromatographic system under supercritical conditions, the salt is separated into acidic and basic residues, which significantly reduces productivity and shortens the duration of continuous operation of the chromatograph. Conditions for the preparative chiral separation of the racemic mixture of salbutamol base into R- and S-isomers with high enantioselectivity and productivity have been developed. The resulting R-isomer of salbutamol base can be converted into the pharmaceutical substance in the form of sulfate or other salt without loss of enantiomeric purity, the S-isomer can be subjected to racemization and subsequent use.
Conclusion. A preparative method has been developed for the chiral separation of a racemic mixture of salbutamol by supercritical fluid chromatography (SFC) with a yield of the target product (R-isomer) of 5.5 g per shift (8 hours).
The authors declare that there are no conflicts of interest present.