150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5
5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000
117246, г. Москва, Научный пр-д, д. 20, стр. 2
20/2, Nauchny proezd, Moscow, 117246
117246, г. Москва, Научный пр-д, д. 20, стр. 2
20/2, Nauchny proezd, Moscow, 117246
117246, г. Москва, Научный пр-д, д. 20, стр. 2
20/2, Nauchny proezd, Moscow, 117246
150040, г. Ярославль, пл. Труда, зд. 1
1, Truda sq., Yaroslavl, 150040
150031, г. Ярославль, ул. Угличская, д. 68
68, Uglichskaya str., Yaroslavl, 150031
125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22
22, Tverskaya str., Moscow, 125009
Введение. В рамках регистрации комбинированного препарата «Эзетимиб + розувастатин» (АО «Санофи-авентис груп», Россия) было проведено исследование его биоэкивалентности по сравнению с совместно принимаемым монокомпонентным препаратом Эзетрол® (эзетимиб) и Крестор® (розувастатин) с участием 76 здоровых добровольцев. Для оценки фармакокинетики общего эзетимиба использовали ферментативный гидролиз, что послужило причиной для включения дополнительных контролируемых параметров в валидацию и анализ.
Цель. Целью настоящего исследования являлось изучение сравнительной фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двухкомпонентного действующего препарата «Эзетимиб + розувастатин» (эзетимиб + розувастатин, таблетки, 10 + 40 мг, АО «Санофи-авентис груп», Россия) относительно совместно принимаемых монокомпонентных препаратов эзетимиба и розувастатина у здоровых добровольцев после однократного приема натощак с использованием в ходе анализа проб описанных дополнительных параметров контроля ферментативного гидролиза эзетимиб-глюкуронида.
Материалы и методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрестное клиническое исследование с двумя этапами. В ходе исследования у добровольцев отбирались образцы плазмы крови, в которых при помощи валидированных ВЭЖХ-МС/МС методик определялись концентрации свободного эзетимиба (неконьюгированного), общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) и розувастатина. На основании полученных данных был проведен фармакокинетический и статистический анализ, и рассчитаны доверительные интервалы (ДИ) для фармакокинетических параметров Сmax и AUC0-72.
Результаты и обсуждение. На основании полученных результатов сделано заключение, что фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов характеризуются высоким сходством в отношении как эзетимиба (свободного), так и розувастатина. Данные о фармакокинетических параметрах общего эзетимиба являлись второстепенными и не требовались для заключения о биоэквивалентности препаратов. В ходе ВЭЖХ-МС/МС анализа клинических образцов дополнительные параметры контроля ферментативного гидролиза эзетимиб-глюкуронида позволяли обоснованно отвергать результаты недостоверных аналитических серий.
Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты признаны биоэквивалентными. Описанные дополнительные параметры контроля ферментативного гидролиза эзетимиб-глюкуронида продемонстрировали свою эффективность.
Introduction. As a part of the registration of the drug product a bioequivalence study of the fixed-dose combination "Ezetimibe + rosuvastatin" (JSC "Sanofi-aventis group", Russia) compared with coadministered Ezetrol® (ezetimibe) and Crestor® (rosuvastatin) was conducted with 76 healthy volunteers. Enzymatic hydrolysis was used to evaluate the pharmacokinetics of total ezetimibe. This was the reason for the inclusion of the additional monitored parameters in the validation and analysis.
Aim. The purpose of the bioequivalence trial was a comparative study of the pharmacokinetics and evidence of the bioequivalence of the fixed-dose combination "Ezetimibe + rosuvastatin" (ezetimibe + rosuvastatin,tablets, 10 + 40 mg, JSC "Sanofi-aventis group", Russia) compared with coadministrated monocomponent drugs ezetimibe and rosuvastatin in fasting healthy volunteers after a single administration using the described additional parameters for controlling the enzymatic hydrolysis of ezetimibe-glucuronide during the analysis of samples.
Materials and methods. To prove bioequivalence, an open label, comparative, randomized, crossover two-period clinical trial was conducted. During the study, blood plasma samples were taken from volunteers, the concentrations of ezetimibe (unconjugated) and total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) and rosuvastatin in plasma samples were determined by validated HPLC-MS/MS methods. Based on the received data pharmacokinetic and statistical analysis was performed and confidence intervals (CI) for the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0-72 were calculated.
Results and discussion. It can be concluded that the studied formulations are bioequivalent in terms of pharmacokinetic parameters of ezetimibe (free) and rosuvastatin. Pharmacokinetic parameters of total ezetimibe were considered as secondary and were not required for the conclusion on bioequivalence. While HPLC-MS/MS analysis of incurred samples, additional control parameters for the enzymatic hydrolysis of ezetimibe-glucuronide made it possible to legitimately reject the results of inaccurate analytical batches.
Conclusion. Thus, according to the criteria used in the study, the drugs are proved to be bioequivalent. The described additional parameters for controlling the enzymatic hydrolysis of ezetimibe-glucuronide have been shown to be effective.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.