pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-1-155-160pharmjournal-1446Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESДоклинические исследования нового иммуноглобулина для внутривенного введения против COVID-19Preclinical Evaluation of a New Anti-COVID-19 Intravenous Immunoglobulinhttps://orcid.org/0000-0002-3160-518XНиколаеваА. М.NikolaevaA. M.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0002-7608-1914ИвановА. В.IvanovA. V.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0002-2934-3002СмоляноваТ. И.SmolyanovaT. I.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

tatianasmolyanova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7364-5235РазумихинМ. В.RazumikhinM. V.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0001-6352-9380БеляковаО. В.BelyakovaO. V.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0002-0001-6649ШиловаЕ. Г.ShilovaE. G.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0003-3690-4952СелезневаН. Р.SeleznevaN. R.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0003-0497-9757ВязниковаТ. В.VyaznikovaT. V.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0003-0230-3091СемичеваА. И.SemichevaA. I.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0001-8536-4804СаканянЕ. И.SakanyanE. I.

127473, г. Москва, 2-й Волконский переулок, д. 10

10, 2-nd Volkonsky lane, Moscow, 127473

АО «НПО «Микроген»JSC "NPO "Microgen"АО «Нацимбио»JSC "Nacimbio"202328022023121155160Copyright © Николаева А.М., Иванов А.В., Смолянова Т.И., Разумихин М.В., Белякова О.В., Шилова Е.Г., Селезнева Н.Р., Вязникова Т.В., Семичева А.И., Саканян Е.И., 20232023Николаева А.М., Иванов А.В., Смолянова Т.И., Разумихин М.В., Белякова О.В., Шилова Е.Г., Селезнева Н.Р., Вязникова Т.В., Семичева А.И., Саканян Е.И.Nikolaeva A.M., Ivanov A.V., Smolyanova T.I., Razumikhin M.V., Belyakova O.V., Shilova E.G., Selezneva N.R., Vyaznikova T.V., Semicheva A.I., Sakanyan E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1446Введение

Введение. Применение иммуноглобулинов, содержащих нейтрализующие SARS-CoV-2 антитела, может быть эффективным и безопасным средством лечения COVID-19. В Акционерном обществе «Нацимбио» был разработан препарат «КОВИД-глобулин» – иммуноглобулин для внутривенного введения из плазмы крови доноров, содержащей вируснейтрализующие антитела против SARS-CoV-2.

Цель

Цель. Целью исследования является экспериментальное изучение безопасности препарата «КОВИД-глобулин».

Материалы и методы

Материалы и методы. При исследовании безопасности препарата в опытах на животных были оценены следующие показатели: общая токсичность, тромбогенный потенциал, влияние на гематологические и биохимические показатели, свертываемость крови и гемолитическую активность, определение местного раздражающего действия, пирогенных свойств, бактериальных эндотоксинов и аллергизирующего действия препарата, а также его физико-химические свойства.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Исследования безопасности «КОВИД-глобулина» в опытах на животных показали отсутствие каких-либо признаков интоксикации и местного раздражающего действия. Макроскопическое и гистологическое исследование органов крыс, получавших КОВИД-глобулин, не выявило признаков некроза, воспаления или каких-либо существенных патологических изменений. Гематологические и биохимические показатели крови лабораторных животных после введения «КОВИД-глобулина» соответствовали норме. Введение «КОВИД-глобулина» кроликам не вызывало образование тромбов. Распределение по подклассам IgG в препарате соответствовало их содержанию в плазме крови человека. Активность Fc-функции молекулы иммуноглобулина составила более 130 % по сравнению с контрольным препаратом, концентрация активатора прекалликреина в препарате «КОВИД-глобулин» находилась в диапазоне от 4,2 до 4,8 МЕ/мл, антикомплементарная активность составила менее 1 ед. комплемента на 1 мг белка.

Заключение

Заключение. Результаты всех проведенных исследований продемонстрировали высокий уровень безопасности разработанного препарата «КОВИД-глобулин», полностью соответствующего требованиям, предъявляемым к иммуноглобулинам человека для внутривенного введения отечественными нормативными документами и Европейской Фармакопеей.

Introduction

Introduction. Using of immunoglobulins containing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies may be an effective and safe tool for COVID-19 treatment. An intravenous immunoglobulin COVID-globulin from donor blood plasma containing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies was developed at Joint-Stock Company Nacimbio.

Aim

Aim. A pilot study of the safety of the "COVID-globulin".

Materials and methods

Materials and methods. When studying the safety of the preparation in animals the following parameters were evaluated: general toxicity, thrombogenic potential, influence on hematological and biochemical parameters, blood clotting and hemolytic activity, determination of local irritant action, pyrogenic properties, bacterial endotoxins, allergic effect of the drug preparation and its physicochemical characteristics.

Results and discussion

Results and discussion. Safety studies of "COVID-globulin" in animals showed no signs of intoxication, local irritant action and thrombogenic properties. Macroscopic and histological examination of the organs of rats treated with COVID-globulin showed no signs of necrosis, inflammation, atypia, or any significant pathological changes. Hematological and biochemical parameters of the blood of laboratory animals after the administration of "COVID-globulin" corresponded to the reference values. Administration of COVID-globulin to rabbits did not activate blood clot formation. The IgG subclasses distribution in the preparation corresponded to that in human plasma. The activity of the Fc-function of the immunoglobulin molecule was more than 130 % compared to the reference standard preparation, the concentration of the prekallikrein activator in the COVID-globulin ranged from 4.2 to 4.8 IU/ml, anticomplementary activity was less than 1 unit complement per 1 mg of protein.

Conclusion

Conclusion. The results of all studies have demonstrated a high level of safety of the developed COVID-globulin preparation, which meets the safety requirements for human immunoglobulins for intravenous administration by national regulatory documents and the European Pharmacopoeia.

иммуноглобулин для внутривенного введениядоклинические исследованиятоксичностьбезопасностькоронавирусная инфекцияCOVID-19intravenous immunoglobulinpreclinical studiestoxicitysafetycoronavirus infectionCOVID-19Работа была профинансирована и выполнена АО «Нацимбио». Сотрудники АО «Нацимбио» М. В. Разумихин и Т. И. Смолянова принимали участие в исследовании, однако компания АО «Нацимбио» как источник финансирования не оказывала влияния на анализ или интерпретацию данных.The work was financed and carried out by JSC "Nacimbio". Employees of JSC "Nacimbio" Mikhail V. Razumikhin and Tatiana I. Smolyanova took part in the study, but JSC "Nacimbio" as a source of funding did not influence the analysis or interpretation of the data.ReferencesRojas M., Rodríguez Y., Monsalve D. M., Acosta-Ampudia Y., Camacho B., Gallo J. E., Rojas-Villarraga A., Ramírez-Santana C., Díaz-Coronado J. C., Manrique R., Mantilla R. D., Shoenfeld Y., Anaya J. M. Convalescent plasma in Covid-19: Possible mechanisms of action. Autoimmunity Reviews. 2020;19(7):102554. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102554.Rojas M., Rodríguez Y., Monsalve D. M., Acosta-Ampudia Y., Camacho B., Gallo J. E., Rojas-Villarraga A., Ramírez-Santana C., Díaz-Coronado J. C., Manrique R., Mantilla R. D., Shoenfeld Y., Anaya J. M. Convalescent plasma in Covid-19: Possible mechanisms of action. Autoimmunity Reviews. 2020;19(7):102554. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102554.Jiang S., Du L., Shi Z. An emerging coronavirus causing pneumonia outbreak in Wuhan China: calling for developing therapeutic and prophylactic strategies. Emerging Microbes & Infections. 2020;9(1):275–277. DOI: 10.1080/22221751.2020.1723441.Jiang S., Du L., Shi Z. An emerging coronavirus causing pneumonia outbreak in Wuhan China: calling for developing therapeutic and prophylactic strategies. Emerging Microbes & Infections. 2020;9(1):275–277. DOI: 10.1080/22221751.2020.1723441.Захаров В. В., Афонин Н. И. Безопасность гемотрансфузионной терапии. Вестник службы крови России. 2006;3(09):6–12.Zakharov V. V., Afonin N. I. Safety of blood transfusion therapy. Vestnik sluzhby krovi Rossii. 2006;3(09):6–12. (In Russ.)Миронов А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть 2. М.: Гриф и К; 2012. 536 с.Mironov A. N. Guidelines for Preclinical Trials of Medicinal Products. Part 2. Moscow: Grif i K; 2012. 536 p. (In Russ.)Wessler S., Reiner S. M., Sheps M. C. Biologic assay of a thrombosis-inducing activity in human serum. Journal of applied physiology. 1959;14:943–946.Wessler S., Reiner S. M., Sheps M. C. Biologic assay of a thrombosis-inducing activity in human serum. Journal of applied physiology. 1959;14:943–946.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.