141108, г. Щелково, Московская область, ул. Фабричная, д. 2
2, Fabrichnaya str., Schelkovo, Moscow region, 141108
141108, г. Щелково, Московская область, ул. Фабричная, д. 2
2, Fabrichnaya str., Schelkovo, Moscow region, 141108
141108, г. Щелково, Московская область, ул. Фабричная, д. 2
2, Fabrichnaya str., Schelkovo, Moscow region, 141108
141108, г. Щелково, Московская область, ул. Фабричная, д. 2
2, Fabrichnaya str., Schelkovo, Moscow region, 141108
141108, г. Щелково, Московская область, ул. Фабричная, д. 2
2, Fabrichnaya str., Schelkovo, Moscow region, 141108
Введение. Вспомогательные вещества (ВВ) – неотъемлемый компонент лекарственных препаратов (ЛП). В тоже время ВВ, содержащиеся в них примеси и сорбированная вода являются одной из причин деградации активной фармацевтической субстанции (АФС). Такое влияние ВВ особенно важно оценивать для склонных к гидролизу АФС. Фолиевая кислота (ФК) гидролизуется под действием УФ-облучения и основным продуктом разложения является N-(п-аминобензоил)глутаминовая кислота (примесь А). При разработке ЛП «Фолиевая кислота таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг» в процессе хранения нами было обнаружено увеличение содержания примеси А. Поскольку таблетки хранились в контурной ячейковой упаковке, состоящей из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги, в отсутствии УФ-облучения, причиной гидролиза ФК является состав таблеток и/или параметры процесса их получения.
Цель. Исследовать влияние ВВ, входящих в состав таблеток, и параметры технологического процесса их получения на содержание примеси А в процессе хранения ЛП фолиевой кислоты.
Материалы и методы. Объектами исследования являлись таблетки ФК, содержащие 1,0 мг АФС. Таблетки ФК наработаны по технологии прямого прессования. Усилие прессования варьировали в диапазоне 5–15 кН.
Результаты и обсуждение. Установлено, что при хранении в течении 300 суток таблеток ФК, содержащих 93,0 % моногидрата лактозы, и полученных при усилии прессования выше 10 кН, содержание примеси А в них становится выше предельно допустимого. Возможно, лактоза одновременно выступает как в роли источника свободной воды, так и является катализатором реакции гидролиза ФК. Поскольку взаимодействие лактозы и ФК протекает в твердой фазе, рост давления прессования ускоряет гидролиз АФС за счет увеличения площади контакта частиц и их подвижности. Анализ бинарных смесей ФК с крахмалом, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и коповидоном подтвердил, что наибольшее влияние на скорость гидролиза АФС оказывает лактоза.
Заключение. Вероятно, моногидрат лактозы, является основной причиной гидролиза ФК в исследуемых смесях. Независимо от механизма его действия увеличение усилия прессования выше 10 кН приводит к росту скорости гидролиза ФК. Нами был подобран оптимальный диапазон усилия прессования (5–10 кН) для таблеточных смесей, содержащих моногидрат лактозы и ФК.
Introduction. Excipients, impurities contained in them, and sorbed water are one of the reasons for degradation of the active pharmaceutical substance (API). Excipients effect should be especially evaluated for moisture-sensitive APIs. Folic acid (FA) is an important vitamin for humans. It hydrolyze in water under the action of UV irradiation and main decomposition product is N-(p-aminobenzoyl)glutamic acid (impurity A). We found an increase in the content of impurity A during FA film-coated tablets storage in PVC-film and aluminum foil packaging in the absence of UV irradiation.
Aim. Investigate the effect of excipients and parameters of the production process on the content of impurity A during storage of FA drugs.
Materials and methods. The FA tablets containing 1.0 mg of API produced by direct compression technology were the objects of study. The pressing force (PF) was varied from 5 to 15 kN.
Results and discussion. We found that content of impurity A in tablets containing 93.0 % lactose monohydrate and obtained with PF above 10 kN exceeded limit value during storage for 300 days. Probably lactose simultaneously acts both as a source of free water and as a catalyst for FA hydrolysis. Since the interaction of lactose and FA occurs in the solid phase, pressing accelerates hydrolysis by increasing the contact area of substances and the mobility of water molecules.
Conclusion. We found that lactose monohydrate probably is the main cause of FA hydrolysis in drugs. Independently of the mechanism of its action, an increase in the PF above 10 kN leads to an increase in the rate of FA hydrolysis. This is due to an increase in the mobility of water molecules and the contact area between the excipient and API. We have selected the optimum pressure range (5–10 kN) for tablet mix containing lactose monohydrate and FA.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.