pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-2-185-189pharmjournal-1498Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESИзучение радиосенсибилизирующего действия аскорбата лития при нейтронном и фотонном облучении опухолевых клетокStudy of the Radiosensitizing Action of Lithium Ascorbate Under Neutron and Photon Irradiation of Tumor Cellshttps://orcid.org/0000-0002-5040-931XТретьяковаМ. С.TretyakovaM. S.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30; 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5

30, Lenin Av., Tomsk, 634050; 5, Kooperativny per., Tomsk, 634009

trremar@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0633-213XДроздА. Г.DrozdA. G.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30

30, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-2153-7945БелоусовМ. В.BelousovM. V.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30; 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

30, Lenin Av., Tomsk, 634050; 2, Moscow tract, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-4779-9820БразовскийК. С.BrazovskiyK. S.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30

30, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0003-1176-2441ЛарькинаМ. С.LarkinaM. S.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30; 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

30, Lenin Av., Tomsk, 634050; 2, Moscow tract, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0001-5505-7141КривощековС. В.KrivoshchekovS. V.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moscow tract, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-7543-9611АртамоновА. А.ArtamonovA. A.

123007, г. Москва, Хорошёвское шоссе, д. 76 А

76 A, Khoroshevskoe shosse, Moscow, 123007

https://orcid.org/0000-0001-7741-2810МилойчиковаИ. А.MiloichikovaI. A.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30; 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5

5, Kooperativny per., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0009-0006-5620-0820БезмагаА. В.BezmagaA. V.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30

30, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0003-1663-9506БольшаковА. М.BolshakovA. M.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30

30, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0001-8251-2138СухихЕ. С.SukhikhE. S.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30

30, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-4374-6422ПлотниковЕ. В.PlotnikovE. V.

634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 30; 634014, г. Томск, ул. Алеутская, д. 4

30, Lenin Av., Tomsk, 634050; 4, Aleutskaya str., Tomsk, 634014

plotnikovev@tpu.ruФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (Томский НИМЦ)National Research Tomsk Polytechnic University; Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»National Research Tomsk Polytechnic UniversityФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России)National Research Tomsk Polytechnic University; Siberian State Medical University, SSMUФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России)Siberian State Medical University, SSMUФГБУН «Государственный научный центр Российской Федерации – Институт медико-биологических проблем РАН» (ГНЦ РФ – ИМБП РАН)State Scientific Center of the Russian Federation – Institute of Biomedical Problems of the Russian Academy of SciencesФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (Томский НИМЦ)Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (Томский НИМЦ)National Research Tomsk Polytechnic University; Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences202329052023122185189Copyright © Третьякова М.С., Дрозд А.Г., Белоусов М.В., Бразовский К.С., Ларькина М.С., Кривощеков С.В., Артамонов А.А., Милойчикова И.А., Безмага А.В., Большаков А.М., Сухих Е.С., Плотников Е.В., 20232023Третьякова М.С., Дрозд А.Г., Белоусов М.В., Бразовский К.С., Ларькина М.С., Кривощеков С.В., Артамонов А.А., Милойчикова И.А., Безмага А.В., Большаков А.М., Сухих Е.С., Плотников Е.В.Tretyakova M.S., Drozd A.G., Belousov M.V., Brazovskiy K.S., Larkina M.S., Krivoshchekov S.V., Artamonov A.A., Miloichikova I.A., Bezmaga A.V., Bolshakov A.M., Sukhikh E.S., Plotnikov E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1498Введение

Введение. Радиорезистентность раковых клеток серьезная проблема при лучевой терапии опухолевых заболеваний. Радиосенсибилизирующие препараты делают злокачественные клетки более чувствительными к излучению и повышают эффективность лучевой терапии, однако их широкое клиническое применение ограничено существенными побочными эффектами. Разработка и изучение новых радиосенсибилизаторов представляется актуальной задачей современной фармакологии.

Цель

Цель. Целью данной работы было изучение эффективности аскорбата лития в качестве радиосенсибилизатора при воздействии фотонного и нейтронного излучения в широком диапазоне доз.

Материалы и методы

Материалы и методы. Оценка биологического действия выполнялась на опухолевой линии аденокарциномы рака предстательной железы PC-3. В качестве генераторов ионизирующего излучения использовался циклотрон для получения нейтронного потока и источник кобальт-60 для получения гамма-излучения.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Доказано усиление цитотоксического эффекта при сочетанном применении разных видов ионизирующих излучений и аскорбата лития. Выявлена устойчивость лини рака предстательной железы к гамма-излучению в поглощенной дозе 0,5–3,0 Гр. Показано, что опухолевые клетки рака предстательной железы более чувствительны к воздействию исследуемого препарата в минимальных концентрациях в сочетании с нейтронным облучением в сравнении с гамма-излучением в одинаковой поглощенной дозе. Основной механизм радиосенсибилизирующего действия аскорбата лития заключается в локальной индукции окислительного стресса, синергетически усиливающий действие ионизирующего излучения.

Заключение

Заключение. Сочетание аскорбата лития с нейтронным излучением приводит к более выраженному результирующему цитотоксическому эффекту. Повышение концентрации аскорбата лития приводило к нарастанию прооксидатного эффекта с усилением повреждающего действия на клетки.

Introduction

Introduction. Radioresistance of cancer cells is a serious problem in radiation therapy of tumor diseases. Radiosensitizers make malignant cells more sensitive to radiation and increase the effectiveness of radiation therapy; however, their widespread clinical use is limited by significant side effects. The development and study of new radiosensitizers seems to be an urgent task of modern pharmacology.

Aim

Aim. The purpose of this work was to study the effectiveness of lithium ascorbate as a radiosensitizer under the influence of photon and neutron radiation in wide dose range.

Materials and methods

Materials and methods. Evaluation of the biological effect was carried out using the tumor line of prostate cancer PC-3. We used a cyclotron to produce neutron radiation and a Cobalt-60 source to produce gamma radiation.

Results and discussion

Results and discussion. We have proved an increase in the cytotoxic effect with the combined use of different types of ionizing radiation and lithium ascorbate. The resistance of the prostate cancer line to gamma radiation at an absorbed dose of 0.5–3.0 Gy was revealed. It was shown that tumor cells of prostate cancer are more sensitive to the effects of the study drug in minimal concentrations in combination with neutron irradiation compared to gamma radiation in the same absorbed dose. The main mechanism of the radiosensitizing action of lithium ascorbate is the local induction of oxidative stress, which synergistically enhances the action of ionizing radiation.

Conclusion

Conclusion. The combination of lithium ascorbate with neutron radiation leads to a more pronounced resulting cytotoxic effect. An increase in the concentration of lithium ascorbate led to the pro-oxidative action with an increase in the damaging effect on cells.

аскорбат литиярадиосенсибилизациярак простатыклетки линии РС-3гамма-излучениенейтронное излучениеапоптозlithium ascorbateradiosensitizationprostate cancerPC-3 cell linegamma radiationneutron radiationapoptosisПрограмма «Приоритет 2030» Томского политехнического университета."Priority 2030" program of Tomsk Polytechnic University.ReferencesGong L., Zhang Y., Liu C., Zhang M., Han S. Application of Radiosensitizers in Cancer Radiotherapy. Internatiomal Journal of Nanomedicine. 2021;16:1083–1102. DOI: 10.2147/ijn.s290438.Gong L., Zhang Y., Liu C., Zhang M., Han S. Application of Radiosensitizers in Cancer Radiotherapy. Internatiomal Journal of Nanomedicine. 2021;16:1083–1102. DOI: 10.2147/ijn.s290438.Pfeffer C. M., Singh A. T. K. Apoptosis: A Target for Anticancer Therapy. Internatiomal Journail of Molecular Sciences. 2018;19(2):448. DOI: 10.3390/ijms19020448.Pfeffer C. M., Singh A. T. K. Apoptosis: A Target for Anticancer Therapy. Internatiomal Journail of Molecular Sciences. 2018;19(2):448. DOI: 10.3390/ijms19020448.Greenberg D. B., Younger J., Kaufman S. D. Management of lithium in patients with cancer. Psychosomatics. 1993;34(5):388–394. DOI: 10.1016/s0033-3182(93)71841-1.Greenberg D. B., Younger J., Kaufman S. D. Management of lithium in patients with cancer. Psychosomatics. 1993;34(5):388–394. DOI: 10.1016/s0033-3182(93)71841-1.Forlenza O. V., De-Paula V. J. R., Diniz B. S. O. Neuroprotective effects of lithium: implications for the treatment of Alzheimer’s disease and related neurodegenerative disorders. ACS Chemical Neuroscience. 2014;5(6):443–450. DOI: 10.1021/cn5000309.Forlenza O. V., De-Paula V. J. R., Diniz B. S. O. Neuroprotective effects of lithium: implications for the treatment of Alzheimer’s disease and related neurodegenerative disorders. ACS Chemical Neuroscience. 2014;5(6):443–450. DOI: 10.1021/cn5000309.Duffy D. J., Krstic A., Schwarzl T., Higgins D. G., Kolch W. GSK3 inhibitors regulate MYCN mRNA levels and reduce neuroblastoma cell viability through multiple mechanisms, including p53 and Wnt signaling. Molecular Cancer Therapeutics. 2014;13(2):454–467. DOI: 10.1158/1535-7163.mct-13-0560-t.Duffy D. J., Krstic A., Schwarzl T., Higgins D. G., Kolch W. GSK3 inhibitors regulate MYCN mRNA levels and reduce neuroblastoma cell viability through multiple mechanisms, including p53 and Wnt signaling. Molecular Cancer Therapeutics. 2014;13(2):454–467. DOI: 10.1158/1535-7163.mct-13-0560-t.Plotnikov E. V., Korotkova E. I., Voronova O. A., Dorozhko E. V., Bohan N. A., Plotnikov S. Lithium-based antioxidants: electrochemical properties and influence on immune cells. Physiology and Pharmacology. 2015;19(2):107–113.Plotnikov E. V., Korotkova E. I., Voronova O. A., Dorozhko E. V., Bohan N. A., Plotnikov S. Lithium-based antioxidants: electrochemical properties and influence on immune cells. Physiology and Pharmacology. 2015;19(2):107–113.Cameron E., Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1976;73(10):3685–3689. DOI: 10.1073/pnas.73.10.3685.Cameron E., Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1976;73(10):3685–3689. DOI: 10.1073/pnas.73.10.3685.Chen Q., Espey M. G., Sun A. Y., Pooput C., Kirk K. L., Krishna M. C., Khosh D. B., Drisko J., Levine M. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(32):11105–11109. DOI: 10.1073/pnas.0804226105.Chen Q., Espey M. G., Sun A. Y., Pooput C., Kirk K. L., Krishna M. C., Khosh D. B., Drisko J., Levine M. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(32):11105–11109. DOI: 10.1073/pnas.0804226105.Baiocco G., Barbieri S., Babini G., Morini J., Alloni D., Friedland W., Kundrát P., Schmitt E., Puchalska M., Sihver L., Ottolenghi A. The origin of neutron biological effectiveness as a function of energy. Scientific Reports. 2016;6(1):34033. DOI: 10.1038/srep34033.Baiocco G., Barbieri S., Babini G., Morini J., Alloni D., Friedland W., Kundrát P., Schmitt E., Puchalska M., Sihver L., Ottolenghi A. The origin of neutron biological effectiveness as a function of energy. Scientific Reports. 2016;6(1):34033. DOI: 10.1038/srep34033.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.