pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-3-174-188pharmjournal-1556Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESФармакологическая активность облепихи крушиновидной листьев: in silico и in vivoPharmacological Activity of Sea Buckthorn Leaves: In silico and In vivohttps://orcid.org/0000-0002-3507-5665КовалёваН. А.KovalevaN. A.

394006, г. Воронеж, Университетская площадь, д. 1

1, Universitetskaya sq., Voronezh, 394006

natali-sewer@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1421-5067ТринееваО. В.TrineevaO. V.

394006, г. Воронеж, Университетская площадь, д. 1

1, Universitetskaya sq., Voronezh, 394006

https://orcid.org/0000-0003-4236-2387БузламаА. В.BuzlamaA. V.

394006, г. Воронеж, Университетская площадь, д. 1

1, Universitetskaya sq., Voronezh, 394006

https://orcid.org/0000-0002-1306-0569КузнецовА. Ю.KuznetsovA. Yu.

394006, г. Воронеж, Университетская площадь, д. 1

1, Universitetskaya sq., Voronezh, 394006

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный университет» (ФГБОУ ВО «ВГУ»)Voronezh State University202301092023123174188Copyright © Ковалёва Н.А., Тринеева О.В., Бузлама А.В., Кузнецов А.Ю., 20232023Ковалёва Н.А., Тринеева О.В., Бузлама А.В., Кузнецов А.Ю.Kovaleva N.A., Trineeva O.V., Buzlama A.V., Kuznetsov A.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1556Введение

Введение. Облепихи крушиновидной листья являются перспективным объектом для разработки новых лекарственных растительных препаратов благодаря обширному перечню биологически активных веществ (дубильные вещества, флавоноиды, органические кислоты и др.). Однако, несмотря на активное изучение биологически активных веществ облепихи крушиновидной листьев, их применение в медицине ограничивается получением противовирусного препарата «Гипорамин», содержащего сухой очищенный экстракт из листьев данного растения.

Цель

Цель. Прогнозирование фармакологических и токсических эффектов отвара из листьев облепихи крушиновидной in silico и оценка его противовоспалительной активности in vivo в доклинических исследованиях.

Материалы и методы

Материалы и методы. С помощью интернет-ресурса PASS-online проведено прогнозирование перспективных фармакологических и возможных токсических эффектов для основных биологически активных веществ фенольного комплекса листьев облепихи крушиновидной in silico. В доклинических исследованиях in vivo (белые аутбредные конвенциональные крысы-самцы, 21 особь, 210–240 г, 3 группы по 7 особей в каждой) на модели формалинового отека лапы крыс (3,0%-й водный раствор формалина в объеме 0,1 мл субплантарно) проведена оценка противовоспалительной активности отвара листьев облепихи крушиновидной. Животным опытных групп вводили препарат сравнения – настой цветков ромашки или отвар листьев облепихи в дозе 10 мл/кг – внутрижелудочно ежедневно 7 суток.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Проведенный анализ и систематизация данных о наиболее вероятных фармакологических эффектах основных биологически активных веществ листьев облепихи крушиновидной in silico с помощью платформы PASS-online позволяют считать наиболее перспективными изучение противовоспалительной, гепатопротекторной, кардиопротекторной, антибактериальной, противогрибковой и противовирусной активности, что открывает перспективы для дальнейших доклинических и клинических исследований с целью расширения перечня показаний к применению извлечений из листьев облепихи крушиновидной. Проведенное прогнозирование токсических эффектов основных биологически активных веществ листьев облепихи крушиновидной показало, что наименьшее число вероятных токсических эффектов прогнозируется для нарциссина и кверцетина, наибольшее – для вещества стриктинин I (в т. ч. нейротоксичность, гематотоксичность, отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечная токсичность, репродуктивная токсичность и канцерогенность), что требует подтверждения в доклинических токсикологических исследованиях. В доклинических исследованиях in vivo на модели отека лапы крыс доказано, что отвар листьев облепихи крушиновидной при краткосрочном пероральном курсовом применении в течение 7 суток в дозе 10 мл/кг (235 мг/кг из расчета по сухому остатку) проявляет достаточный противовоспалительный эффект, обеспечивая значительное, достоверное снижение выраженности отека лапы крыс максимально через 3 ч после введения флогогена на 36,0 % по сравнению с контролем, что превышает эффективность препарата сравнения (настой цветков ромашки).

Заключение

Заключение. Установлены основные виды фармакологической активности (противовоспалительная, гепатопротекторная, кардиопротекторная, антибактериальная, противогрибковая и противовирусная) и токсических эффектов (нейротоксичность, гематотоксичность, отрицательное влияние на сердечно-сосудистую активность и желудочно-кишечный тракт). Достоверно выявлена выраженная противовоспалительная активность.

Introduction

Introduction. Sea buckthorn leaves are a promising object for the development of new medicinal herbal preparations due to an extensive list of biologically active substances (tannins, flavonoids, organic acids, etc.). However, despite the active study of biologically active substances of buckthorn buckthorn leaves, their use in medicine is limited to obtaining an antiviral drug "Hyporamine" containing a dry purified extract from the leaves of this plant.

Aim

Aim. The aim of the work is to predict the pharmacological and toxic effects of decoction from buckthorn leaves in silico and to evaluate its anti-inflammatory activity in vivo in preclinical studies.

Materials and methods

Materials and methods. With the help of the PASS-online Internet resource, the prediction of promising pharmacological and possible toxic effects for the main biologically active substances of the phenolic complex of sea buckthorn leaves in silico was carried out. In preclinical studies in vivo (white outbred conventional male rats, 21 individuals, 210–240 g, 3 groups of 7 individuals each) on a model of formalin paw edema of rats (3.0 % aqueous formalin solution, 0.1 ml subplantarly), the anti-inflammatory activity of decoction of sea buckthorn leaves was evaluated. Animals of the experimental groups were administered: a comparison drug – an infusion of chamomile flowers or a decoction of sea buckthorn leaves at a dose of 10 ml/kg intragastrically daily for 7 days.

Results and discussion

Results and discussion. The analysis and systematization of data on the most likely pharmacological effects of the main biologically active substances of sea buckthorn leaves in silico using the PASS-online platform allow us to consider the most promising study of anti-inflammatory, hepatoprotective, cardioprotective, antibacterial, antifungal and antiviral activity, which opens up prospects for further preclinical and clinical studies in order to expand the list of indications for the use of extracts from the leaves of sea buckthorn. The prediction of the toxic effects of the main biologically active substances of sea buckthorn leaves showed that the smallest number of probable toxic effects is predicted for narcissin and quercetin, the largest for the substance strictinin I (including neurotoxicity, hematotoxicity, negative effects on the cardiovascular system, gastrointestinal toxicity, reproductive toxicity and carcinogenicity), which requires confirmations in preclinical toxicological studies. In preclinical studies in vivo on a model of rat paw edema, it was proved that a decoction of sea buckthorn leaves with a short-term oral course application of 7 days at a dose of 10 ml/kg (235 mg/kg based on the dry residue), it shows a sufficient anti-inflammatory effect, providing a significant, reliable decrease in the severity of rat paw edema, maximum 3 hours after phlogogen administration by 36.0 % compared with the control, which exceeds the effectiveness of the comparison drug (infusion of chamomile flowers).

Conclusion

Conclusion. The main types of pharmacological activity (anti-inflammatory, hepatoprotective, cardioprotective, antibacterial, antifungal and antiviral) and toxic effects (neurotoxicity, hematotoxicity, negative effect on cardiovascular activity and gastrointestinal tract) have been established. Pronounced anti-inflammatory activity was reliably detected.

листьяоблепиха крушиновиднаяHippophaë rhamnoides L.противовоспалительная активностьформалиновый отек лапы крысPASS-onlineдоклинические исследованияleavessea buckthornHippophaë rhamnoides L.anti-inflammatory activityformalin edema of rat pawsPASS-onlinepreclinical studiesРабота выполнена при финансовой поддержке фармацевтической компании по производству лекарственных растительных препаратов «Бионорика СЕ» (Германия).The work was supported financially by "Bionorica SE" (Germany), a pharmaceutical company producing herbal medicines.ReferencesТринеева О. В. Комплексное исследование содержания и специфического профиля биологически активных веществ плодов облепихи крушиновидной. Воронеж: Издательский дом ВГУ; 2016. 223 с.Trineeva O. V. Comprehensive study of the content and specific profile of biologically active substances of sea buckthorn fruits. Voronezh: VSU Publishing House; 2016. 223 p. (In Russ.)Мельников О. М., Верещагин А. Л., Кошелев Ю. А. Исследование биологически активных соединений почек и листьев мужских растений облепихи крушиновидной. Химия растительного сырья. 2010;2:113–116.Mel’nikov O. M., Vereshchagin A. L., Koshelev Yu. A. Investigation of biologically active compounds of buds and leaves of male sea buckthorn plants. Khimiya rastitel’nogo syr’ya. 2010;2:113–116. (In Russ.)Кукина Т. П., Щербаков Д. Н., Геньш К. В., Тулышева Е. А., Сальникова О. И., Гражданников А. Е., Колосова Е. А. Биоактивные компоненты древесной зелени облепихи Hippophae rhamnoides L. Химия растительного сырья. 2016;1:37–42. DOI: 10.14258/jcprm.2016011100.Kukina T. P., Shcherbakov D. N., Gen’sh K. V., Tulysheva E. A., Sal’nikova O. I., Grazhdannikov A. E., Kolosova E. A. Bioactive components of woody greenery of sea buckthorn Hippophae rhamnoides L. Khimiya rastitel’nogo syr’ya. 2016;1:37–42. DOI: 10.14258/jcprm.2016011100. (In Russ.)Тарасов А. В., Бухаринова М. А., Хамзина Е. И. Определение антиоксидантной активности водных экстрактов некоторых растений Уральского региона. Индустрия питания. 2018;3(2):31–38.Tarasov A. V., Bukharinova M. A., Khamzina E. I. Determination of antioxidant activity of aqueous extracts of some plants of the Ural region. Industriya pitaniya. 2018;3(2):31–38. (In Russ.)Чукаев С. А., Роднаева О. А. Оценка спектра антиоксидантной активности гипорамина in vitro. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2009;2(66):140–142.Chukaev S. A., Rodnaeva O. A. Evaluation of the spectrum of antioxidant activity of hyporamine in vitro. Byulleten’ Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra Sibirskogo otdeleniya Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2009;2(66):140–142. (In Russ.)Абдыкаликова К. А., Нечипоренко Л. П. Фитохимический состав надземной части облепихи крушиновидной. Вестник КГПИ. 2008;4:104–107.Abdykalikova K. A., Nechiporenko L. P. Phytochemical composition of the aboveground part of sea buckthorn. Vestnik KGPI. 2008;4:104–107. (In Russ.)Айтуарова А. Ш., Жусупова Г. Е. Качественная и количественная оценка состава биологически активных веществ надземной части растения вида Hippophaё rhamnoides L. Известия научно-технического общества «КАХАК». 2015;4(51):4–10.Aytuarova A. Sh., Zhusupova G. E. Qualitative and quantitative assessment of the composition of biologically active substances of the aboveground part of the plant species Nirrhae rhamnoides L. Izvestiya nauchno-tekhnicheskogo obshchestva «KAKhAK». 2015;4(51):4–10. (In Russ.)Айтуарова А. Ш., Жусупова Г. Е. Выделение биологически активных веществ из надземной части растения вида Hippophаe rhаmnoides L. и возможности их использования в медицине. Вестник Казахского национального медицинского университета. 2016;3:195–197.Aytuarova A. Sh., Zhusupova G. E. Isolation of biologically active substances from the aboveground part of a plant of the species Nirrhae rhamnoides L. and the possibilities of their use in medicine. Vestnik Kazakhskogo natsional’nogo meditsinskogo universiteta. 2016;3:195–197. (In Russ.)Suryakumar G., Gupta A. Лекарственный и терапевтический потенциал облепихи (Hippophaё rhamnoides L.). Журнал этнофармакологии. 2011;138:268–278.Suryakumar G., Gupta A. Medicinal and therapeutic potential of sea buckthorn (Nirrhae rhamnoides L.). Zhurnal etnofarmakologii. 2011;138:268–278. (In Russ.)Jaroszewska A., Biel W. Chemical composition and antioxidant activity of leaves of mycorrhized sea-buckthorn (Hippophae rhamnoides L.). Chilean Journal of Agricultural Research. 2017;77(2):155–162. DOI: 10.4067/S0718-58392017000200155.Jaroszewska A., Biel W. Chemical composition and antioxidant activity of leaves of mycorrhized sea-buckthorn (Hippophae rhamnoides L.). Chilean Journal of Agricultural Research. 2017;77(2):155–162. DOI: 10.4067/S0718-58392017000200155.Чиркина Т. Ф., Золотарева А. М., Пластинина З. А. Перспективные растительные источники биологически активных веществ в байкальском регионе. Техника и технология пищевых производств. 2009;1(12):71–74.Chirkina T. F., Zolotareva A. M., Plastinina Z. A. Promising plant sources of biologically active substances in the Baikal region. Tekhnika i tekhnologiya pishchevykh proizvodstv. 2009;1(12):71–74. (In Russ.)Имашева Н. М., Елина В. В., Садомцева О. С., Щепетова Е. В., Шакирова В. В. Составление БАД на основе растительного сырья. Международный академический вестник. 2014;3(3):52–55.Imasheva N. M., Elina V. V., Sadomtseva O. S., Shchepetova E. V., Shakirova V. V. Preparation of dietary supplements based on plant raw materials. Mezhdunarodnyy akademicheskiy vestnik. 2014;3(3):52-55. (In Russ.)Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том 4. М.: Министерство здравоохранения РФ; 2018. 7019 с.State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV edition. Volume 4. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation; 2018. 7019 p. (In Russ.)Мазко О. Н., Макарова О. Г., Кирьякова В. О., Пашков А. П. Противовоспалительная активность настоя подмаренника настоящего травы. Бюллетень медицинской науки. 2017;2(6):11–13. DOI: 10.31684/2541-8475.2017.2(6).11-13.Mazko O. N., Makarova O. G., Kiryakova V. O., Pashkov A. P. Anti-inflammatory activity of galium verum herb infusion. Bulletin of Medical Science. 2017;2(6):11–12. (In Russ.) DOI: 10.31684/2541-8475.2017.2(6).11-13.Бубенчикова В. Н., Старчак Ю. А. Противовоспалительная активность травы Тимьяна Палласа (Thymus pallasianus H. BRAUN). Кубанский научный медицинский вестник. 2015;5(154):25–27.Bubenchikova V. N., Starchak Yu. A. Anti-inflammatory activity of Thyme Pallas herb (Thymus pallasianus H. BRAUN). Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2015;5(154):25–27. (In Russ.)Горячкина Е. Г., Цыренжапов А. В., Мазунова О. И., Федосеева Г. М. Экспериментальная оценка противовоспалительной активности растений семейства астровых флоры Восточной Сибири. Вестник Бурятского государственного университета. 2012;S3:63–67.Goryachkina E. G., Tsyrenzhapov A. V., Mazunova O. I., Fedoseeva G. M. Experimental evaluation of the anti-inflammatory activity of plants of the aster family of the flora of Eastern Siberia. Vestnik Buryatskogo gosudarstvennogo universiteta. 2012;S3:63–67. (In Russ.)Бубенчикова В. Н., Кондратова Ю. А. Антипролиферативная и антиэкссудативная активность водорастворимого полисахаридного комплекса шалфея горминового. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014;11(3):397–399.Bubenchikova V. N., Kondratova Yu. A. Antiproliferative and antiexudative activity of the water-soluble polysaccharide complex of sage gormin. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovaniy. 2014;11(3):397–399. (In Russ.)Курманова Е. Н., Ферубко Е. В., Курманов Р. К., Мартынчик И. А. Гастропротективные и противовоспалительные свойства володушки золотистой травы экстракта сухого. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;2:222–225.Kurmanova E. N., Ferubko E. V., Kurmanov R. K., Martynchik I. A. Gastroprotective and anti-inflammatory properties of volodushka golden grass extract dry. Drug development & registration. 2017;2:222–225. (In Russ.)Курманова Е. Н., Ферубко Е. В., Стрелкова Л. Б., Курманов Р. К., Шейченко О. П. Изучение противовоспалительной активности экстракта змееголовника молдавского. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(1):108–112. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.01.108-112.Kurmanova E. N., Ferubko E. V., Strelkova L. B., Kurmanov R. K., Sheychenko O. P. Study of the anti-inflammatory activity of Moldovan snakehead extract. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 2020;64(1):108–112. (In Russ.) DOI: 10.25557/0031-2991.2020.01.108-112.Багиров И. М. Фармакогностическое изучение растений семейства Лоховые. Дисс. … канд. фарм. наук. Москва; 2010. 24 с. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/farmakognosticheskoe-izuchenie-rastenii-semeistva-lokhovykh. Ссылка активна на 01.08.2022.Bagirov I. M. Pharmacognostic study of plants of the Lochaceae family. [Dissertation]. Moscow; 2010. 24 p. Available at: https://www.dissercat.com/content/farmakognosticheskoe-izuchenie-rastenii-semeistva-lokhovykh. Accessed: 01.08.2022. (In Russ.)Верлина А. А., Бузлама А. В., Уйманова А. С., Гудкова А. А. Прогноз видов фармакологической активности компонентов сока подорожника большого in silico и оценка его антиоксидантной активности in vitro. Вестник ВГУ, Серия: Химия. Биология. Фармация. 2021;4:61–67.Verlina A. A., Buzlama A. V., Uymanova A. S., Gudkova A. A. Forecast of the types of pharmacological activity of the components of plantain juice in silico and evaluation of its antioxidant activity in vitro. Proceedings of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. 2021;4:61–67. (In Russ.)Апрышко Г. Н., Жукова О. С., Фетисова Л. В., Власенкова Н. К., Пугачева Р. Б., Горюнова О. В. Изучение свойств потенциальных противоопухолевых аминокислотных производных гликозидов индолокарбазолов in silico и in vitro. Российский биотерапевтический журнал. 2017;16(4):46–54.Apryshko G. N., Zhukova O. S., Fetisova L. V., Vlasenkova N. K., Pugacheva R. B., Goryunova O.V. Studying the properties of potential antitumor amino acid derivatives of indolocarbazole glycosides in silico and in vitro. Russian Journal of Biotherapy. 2017;16(4):46–54. (In Russ.)Иванов В. С., Селезнёв А. Б., Ивченко Е. В., Черкашин Д. В., Кутелев Г. Г., Бойко Ю. Г. Исследование возможностей прогнозирования фармакодинамических свойств лекарственных препаратов in silico на примере сопоставления данных о клиническом применении нафазолина и результатов компьютерного моделирования. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2020;22(2):171–176. DOI: 10.17816/brmma50068.Ivanov V. S., Seleznev A. B., Ivchenko E. V., Cherkashin D. V., Kutelev G. G., Boyko Yu. G. Predictability study of the pharmacodynamic properties of drugs in silico by the example of comparing data on the naphazoline clinical use and the results of computer modeling. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2020;22(2):171–176. (In Russ.) DOI: 10.17816/brmma50068.Терехов Р. П., Селиванова И. А., Жевлакова А. К., Порозов Ю. Б., Дзубан А. В. Анализ физических модификаций дигидрокверцетина in vitro и in silico. Биомедицинская химия. 2019;65(2):152–158. DOI: 10.18097/PBMC20196502152.Terekhov R. P., Selivanova I. A., Zhevlakova A. K., Porozov Yu. B., Dzuban A. V. Analysis of physical modifications of dihydroquercetin in vitro and in silico. Biomeditsinskaya khimiya. 2019;65(2):152–158. (In Russ.) DOI: 10.18097/PBMC20196502152.Lafuente-Gracia L., Borgiani E., Nasello G., Geris L. Towards in silico Models of the Inflammatory Response in Bone Fracture Healing. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2021;9:703725. DOI: 10.3389/fbioe.2021.703725.Lafuente-Gracia L., Borgiani E., Nasello G., Geris L. Towards in silico Models of the Inflammatory Response in Bone Fracture Healing. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2021;9:703725. DOI: 10.3389/fbioe.2021.703725.Kandemir-Cavas C., Pérez-Sanchez H., Mert-Ozupek N., Cavas L. In Silico Analysis of Bioactive Peptides in Invasive Sea Grass Halophila stipulacea. Cells. 2019;8(6):557. DOI:10.3390/cells8060557.Kandemir-Cavas C., Pérez-Sanchez H., Mert-Ozupek N., Cavas L. In Silico Analysis of Bioactive Peptides in Invasive Sea Grass Halophila stipulacea. Cells. 2019;8(6):557. DOI:10.3390/cells8060557.Sohail M. S., Ahmed S. F., Quadeer A. A., McKay M. R. In silico T cell epitope identification for SARS-CoV-2: Progress and perspectives. Advanced Drug Delivery Reviews. 2021;171:29–47. DOI: 10.1016/j.addr.2021.01.007.Sohail M. S., Ahmed S. F., Quadeer A. A., McKay M. R. In silico T cell epitope identification for SARS-CoV-2: Progress and perspectives. Advanced Drug Delivery Reviews. 2021;171:29–47. DOI: 10.1016/j.addr.2021.01.007.Бузлама А. В., Николаевский В. А., Чернов Ю. Н., Сливкин А. И. Доклинические исследования лекарственных веществ. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 383 с.Buzlama A. V., Nikolaevskiy V. A., Chernov Yu. N., Slivkin A. I. Preclinical studies of medicinal substances. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 383 p. (In Russ.)Бузлама А. В., Николаевский В. А., Чернов Ю. Н., Сливкин А. И. Экспериментальная фармакология – принципы, модели, анализ. Воронеж: Издательский дом ВГУ; 2013. 362 с.Buzlama A. V., Nikolaevskiy V. A., Chernov Yu. N., Slivkin A. I. Experimental pharmacology – principles, models, analysis. Voronezh: VSU Publishing House; 2013. 362 p. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.