pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-3-218-227pharmjournal-1561Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESСравнительное адаптивное исследование фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов GP30121 и Цераксон® с использованием коррекции на уровень эндогенного аналитаAn Open-label Randomized Crossover Study with Adaptive Design of the Pharmacokinetics and Bioequivalence of GP30121 and Ceraxon® Corrected for Endogenous Analyte Levelhttps://orcid.org/0000-0003-3178-3581АрефьеваА. Н.ArevefaA. N.

198515, г. Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34-А;197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

34-A, Svyazi str., Saint-Petersburg, Strel'na settlement, 198515;6–8, L'va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

Anna.Arefeva@geropharm.comhttps://orcid.org/0000-0003-1142-6325ДоротенкоА. Р.DorotenkoA. R.

198515, г. Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34-А;197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

34-A, Svyazi str., Saint-Petersburg, Strel'na settlement, 198515;6–8, L'va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-3456-9409НосковС. М.NoskovS. M.

150007, г. Ярославль, ул. Маяковского, д. 61

61, Mayakovskogo str., Yaroslavl, 150007

https://orcid.org/0000-0003-2308-0608МакаренкоИ. Е.MakarenkoI. E.

198515, г. Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34-А; 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

34-A, Svyazi str., Saint-Petersburg, Strel'na settlement, 198515; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0003-4594-6097ДрайР. В.DraiR. V.

198515, г. Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34-А

34-A, Svyazi str., Saint-Petersburg, Strel'na settlement, 198515

https://orcid.org/0000-0001-8354-7877КомаровТ. Н.KomarovT. N.

117149, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky Boulevard, Moscow, 117149

https://orcid.org/0000-0001-6621-1060АрчаковаО. А.ArchakovaO. A.

117149, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky Boulevard, Moscow, 117149

https://orcid.org/0000-0001-7496-8186БагаеваН. С.BagaevaN. S.

117149, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky Boulevard, Moscow, 117149

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShokhinI. E.

117149, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky Boulevard, Moscow, 117149

Закрытое акционерное общество «Фарм-Холдинг»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России)CJSC "Pharm Holding"; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University (Pavlov University)Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Ярославской области «Клиническая больница № 3»Clinical Hospital No. 3Закрытое акционерное общество «Фарм-Холдинг»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России)CJSC "Pharm Holding"; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry" of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationЗакрытое акционерное общество «Фарм-Холдинг»CJSC "Pharm Holding"Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики»LLC "Center for Pharmaceutical Analytics"202301092023123218227Copyright © Арефьева А.Н., Доротенко А.Р., Носков С.М., Макаренко И.Е., Драй Р.В., Комаров Т.Н., Арчакова О.А., Багаева Н.С., Шохин И.Е., 20232023Арефьева А.Н., Доротенко А.Р., Носков С.М., Макаренко И.Е., Драй Р.В., Комаров Т.Н., Арчакова О.А., Багаева Н.С., Шохин И.Е.Arevefa A.N., Dorotenko A.R., Noskov S.M., Makarenko I.E., Drai R.V., Komarov T.N., Archakova O.A., Bagaeva N.S., Shokhin I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1561Введение

Введение. Цитиколин – естественный эндогенный нуклеозид, состоящий из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, участвующий в синтезе мембранных фосфолипидов в качестве промежуточного звена. Препараты цитиколина обладают нейропротекторным и нейрометаболическим действием, используются для лечения широкого спектра неврологической патологии. Для регистрации воспроизведенного препарата цитиколина необходимо проведение исследования биоэквивалентности.

Цель

Цель. Целью данного исследования являлось изучение сравнительной фармакокинетики (ФК) и биоэквивалентности препаратов, содержащих цитиколин – GP30121 и Цераксон®, у здоровых добровольцев при приеме натощак.

Материалы и методы

Материалы и методы. В настоящей статье описана оценка фармакокинетики препаратов, содержащих цитиколин, с коррекцией на фоновое значение аналита (уридина). Для проведения исследования был выбран адаптивный дизайн. Определение концентрации уридина было выполнено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Статистический анализ проводили при помощи программного обеспечения R Project, версия 3.6.3.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Было показано, что значения 94.12%-х ДИ при α = 0,0294 для отношений геометрических средних основных ФК параметров основного метаболита действующего вещества исследуемых препаратов укладываются в допустимые пределы 80.00–125.00 %.

Заключение

Заключение. Была доказана биоэквивалентность препаратов, из чего можно сделать вывод, что данный подход может быть рассмотрен в исследованиях других лекарственных средств.

Introduction

Introduction. Citicoline is an endogenous nucleoside consisting of cytidine and choline linked by a diphosphate bridge that is involved in the synthesis of membrane phospholipids. Drugs containing citicoline have neuroprotective and neurometabolic effects and are used for the treatment of a wide range of neurological disorders. In its turn, bioequivalence study is a pathway to register a generic citicoline drug in Russian Federation.

Aim

Aim. The aim of the study was to investigate the comparative pharmacokinetics (PK) and bioequivalence of two citicoline-containing drugs GP30121 and Ceraxon® in healthy male volunteers when taken on an empty stomach.

Materials and methods

Materials and methods. We evaluated the pharmacokinetics of citicoline-containing drugs corrected for endogenous analyte (uridine) level using an adaptive design. We determined uridine concentration by high-performance liquid chromatography with mass spectrometric detection. We used R Project software, version 3.6.3. for performing statistical analysis for the study.

Results and discussion

Results and discussion. GP30121 and Ceraxon® exhibited similar PK profiles. It was shown that the values of 94.12 % confidence interval (CI) at α = 0.0294 for the geometric mean ratios for the primary PK parameters of the main metabolite of the active ingredient of the investigated drugs were fully contained within the predefined equivalence limits of 80.00–125.00 %.

Conclusion

Conclusion. The study demonstrates bioequivalence of GP30121 and Ceraxon® proving the approach with the correction for endogenous analyte could be considered in studies of other drugs.

цитиколинуридинадаптивный дизайнбиодоступностьбезопасностьciticolineuridinebioavailabilityadaptive designsafetyИсследование финансировалось ООО «ГЕРОФАРМ».The study was funded by LLC "GEROPHARM".ReferencesFeigin V. L., Forouzanfar M. H., Krishnamurthi R., Mensah G. A., Connor M., Bennett D. A., Moran A. E., Sacco R. L., Anderson L., Truelsen T., O’Donnell M., Venketasubramanian N., Barker-Collo S., Lawes C. M., Wang W., Shinohara Y., Witt E., Ezzati M., Naghavi M., Murray C. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet. 2014;383(9913):245–254. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)61953-4.Feigin V. L., Forouzanfar M. H., Krishnamurthi R., Mensah G. A., Connor M., Bennett D. A., Moran A. E., Sacco R. L., Anderson L., Truelsen T., O’Donnell M., Venketasubramanian N., Barker-Collo S., Lawes C. M., Wang W., Shinohara Y., Witt E., Ezzati M., Naghavi M., Murray C. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet. 2014;383(9913):245–254. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)61953-4.Potvin D., DiLiberti C., Hauck W., Parr A., Schuirmann D., Smith R. A. Sequential design approaches for bioequivalence studies with crossover designs. Pharmaceutical Statistics. 2008;7(4):245–262. DOI: 10.1002/pst.294.Potvin D., DiLiberti C., Hauck W., Parr A., Schuirmann D., Smith R. A. Sequential design approaches for bioequivalence studies with crossover designs. Pharmaceutical Statistics. 2008;7(4):245–262. DOI: 10.1002/pst.294.Peters G. J. Re-evaluation of Brequinar sodium, a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2018;37(12):666–678. DOI: 10.1080/15257770.2018.1508692.Peters G. J. Re-evaluation of Brequinar sodium, a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2018;37(12):666–678. DOI: 10.1080/15257770.2018.1508692.Chen K., Liu X., Wei C., Yuan G., Zhang R., Li R., Wang B., Guo R. Determination of Uridine in Human Plasma by HPLC and its Application in Citicoline Sodium Pharmacokinetics and Bioequivalence Studies. Journal of Bioequivalence & Bioavailability. 2011;3(4):072–076. DOI: 10.4172/JBB.1000062.Chen K., Liu X., Wei C., Yuan G., Zhang R., Li R., Wang B., Guo R. Determination of Uridine in Human Plasma by HPLC and its Application in Citicoline Sodium Pharmacokinetics and Bioequivalence Studies. Journal of Bioequivalence & Bioavailability. 2011;3(4):072–076. DOI: 10.4172/JBB.1000062.Адонин В. К., Ромодановский Д. П., Ниязов Р. Р. Особенности проведения исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов -аналогов эндогенных соединений. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;3:3–7.Adonin V. K., Romodanovskiy D. P., Niyazov R. R. Specific features of the bioequivalence study of drugs – analogs of endogenous compounds. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2015;3:3–7. (In Russ.)Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том III. М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС; 2014. 344 с.Mironov A. N., Guidelines for the Medicinal Products Examination. Volume III. Moscow: POLIGRAF-PLYuS; 2014. 344 p. (In Russ.)Dissanayake S. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances (‘endogenous drugs’): considerations to optimize study design. British Journal of Clinical Pharmacology. 2010;69(3):238–244. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2009.03585.x.Dissanayake S. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances (‘endogenous drugs’): considerations to optimize study design. British Journal of Clinical Pharmacology. 2010;69(3):238–244. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2009.03585.x.Lopez G-Coviella I., Agut J., Von Borstel R., Wurtman R. J. Metabolism of cytidine (5) – diphosphocholine (cdp-choline) following oral and intravenous administration to the human and the rat. Neurochemistry International. 1987;11(3):293–297. DOI: 10.1016/0197-0186(87)90049-0.Lopez G-Coviella I., Agut J., Von Borstel R., Wurtman R. J. Metabolism of cytidine (5) – diphosphocholine (cdp-choline) following oral and intravenous administration to the human and the rat. Neurochemistry International. 1987;11(3):293–297. DOI: 10.1016/0197-0186(87)90049-0.Wurtman R. J., Regan M., Ulus I., Yu L. Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans. Biochemical Pharmacology. 2000;60(7):989–992. DOI: 10.1016/s0006-2952(00)00436-6.Wurtman R. J., Regan M., Ulus I., Yu L. Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans. Biochemical Pharmacology. 2000;60(7):989–992. DOI: 10.1016/s0006-2952(00)00436-6.Бондарева И. Б. Адаптивный дизайн в клинических исследованиях: преимущества и риски. Качественная клиническая практика. 2017;3:23–34. DOI: 10.24411/2588-0519-2017-00018.Bondareva I. B. Adaptive designs in clinical trials: benefits and risks. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2017;3:23–34. (In Russ.) DOI: 10.24411/2588-0519-2017-00018.Pocock S. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika. 1977;64(8):191–199. DOI: 10.2307/2335684.Pocock S. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika. 1977;64(8):191–199. DOI: 10.2307/2335684.Талибов О. Б. Использование адаптивного дизайна в исследованиях биоэквивалентности (обзор). Вестник Росздравнадзора. 2015;2:31–34.Talibov O. B. Adaptive design in bioequivalence studies (a review). Vestnik Roszdravnadzora. 2015;2:31–34. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.