445043, Самарская область, г.о. Тольятти, Территория ОЭЗ ППТ Шоссе № 4, здание 5А; 117149, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8
5, Territory of the SEZ PPT Highway No. 4, Tolyatti, Samara region, 445043; 8, Simferopolsky Boulevard, Moscow, 117149
249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королёва, д. 4445043, Самарская область, г.о. Тольятти, Территория ОЭЗ ППТ Шоссе № 4, здание 5А
4, Koroleva str., Obninsk, Kaluga region, 2490365, Territory of the SEZ PPT Highway No. 4, Tolyatti, Samara region, 445043
111024, г. Москва, ул. 5-я Кабельная, д. 2-Б, стр. 1, офис 3–1
Office 3–1, 2-B/1, 5th Kabel'naya str., Moscow, 111024
111024, г. Москва, ул. 5-я Кабельная, д. 2-Б, стр. 1, офис 3–1
Office 3–1, 2-B/1, 5th Kabel'naya str., Moscow, 111024
109147, г. Москва, ул. Таганская, д. 3
3, Taganskaya str., Moscow, 109147
117149, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8
8, Simferopolsky Boulevard, Moscow, 117149
Введение. Трастузумаб – первый препарат моноклональных антител, направленный на открытый в средине 80-х гг. прошлого столетия продукт экспрессии онкогена neu – рецептор эпидермального фактора роста 2 типа, HER2. Трастузумаб почти сразу стал препаратом выбора для комбинированной терапии пациенток с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы (РМЖ) и позволил значительно улучшить прогноз по данному подтипу РМЖ, в некоторых случаях до 90 % увеличив пятилетнюю выживаемость для пациенток. Разработка препаратов-биоаналогов трастузумаба до сих пор остается актуальной задачей по всему миру, включая Россию, учитывая даже тот факт, что более 10 биоаналогов уже находятся на различных этапах разработки или регистрации.
Цель. Целью работы было проведение аналитической части двойного слепого рандомизированного сравнительного клинического исследования фармакокинетики и безопасности препаратов трастузумаба с участием здоровых добровольцев с дальнейшей оценкой биоаналогичности препаратов «Трастузумаб» (ООО «Мабскейл», Россия) и «Герцептин®» (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария).
Материалы и методы. В исследовании принимали участие 92 здоровых добровольца, соответствующие всем критериям включения/невключения. Количественное определение трастузумаба и полуколичественное определение антител к трастузумабу в образцах сыворотки крови добровольцев проводилось методом иммуноферментного анализа с фотометрическим детектированием. Для выполнения аналитической части исследования были валидированы две независимые методики.
Результаты и обсуждение. Методика количественного определения трастузумаба в сыворотке крови была валидирована по следующим параметрам: селективность, определение калибровочного диапазона и регрессионной модели, правильность и прецизионность, минимально необходимое разведение, линейность разведения образцов и стабильность. Методика полуколичественного определения антител к трастузумабу была валидирована по следующим параметрам: предел исключения, селективность, чувствительность, «хук»-эффект, толерантность к присутствию лекарственного препарата, прецизионность и стабильность (краткосрочная и долгосрочная). Валидированные методики были применены на практике для проведения аналитической части исследования фармакокинетики и иммуногенности препаратов трастузумаба с дальнейшим расчетом фармакокинетических параметров и доверительных интервалов для оценки биоаналогичности сравниваемых препаратов.
Заключение. По результатам исследования была доказана биоаналогичность исследуемого препарата и препарата сравнения, а также в ходе оценки иммуногенности не было выявлено анти-лекарственных антител к трастузумабу в образцах сыворотки крови добровольцев.
Introduction. Trastuzumab is the first drug based on the monoclonal antibodies’ technology targeted to the neu oncogene expression product discovered in the middle 80-s – human epidermal growth receptor, HER2. After being approved trastuzumab had become the drug of choice for combine therapy of metastatic breast cancer (BC). This therapy had also allowed to improve patients’ 5-year survival rate dramatically, almost up to 90 % in some cases. Despite the fact that more than 10 biosimilars of trastuzumab are now in the pipeline around the world, including Russia, the development and registration of trastuzumab biosimilars still remain relevant.
Aim. Aim of the study was to conduct the analytical part of the double-blind randomized comparative clinical trial for trastuzumab pharmacokinetics and safety assessment in healthy volunteers with subsequent biosimilarity evaluation of "Trastuzumab" (LLC "Mabscale", Russia) and Herceptin® (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland).
Materials and methods. 92 healthy volunteers, who fulfilled the inclusion/exclusion criteria, were enrolled to the study. Trastuzumab quantitation and anti-trastuzumab antibodies detection was performed using ELISA method with photometric detection. To support the clinical trial two different independent bioanalytical methods were validated.
Results and discussion. Trastuzumab quantitation method in human blood serum was validated for selectivity, calibration curve and regression model, sensitivity (LLOQ), accuracy and precision, MRD, dilution linearity and stability. The method for anti-trastuzumab antibodies detection, that was previously described by the authors, was validated for cut-point, selectivity, sensitivity, prozone effect, drug tolerance, precision and stability (short-term and long-term). The validated methods were successfully applied to the study samples assay to perform the analytical part of the comparative study for trastuzumab pharmacokinetics and immunogenicity assessment. The obtained drug concentrations were used for PK-parameters and confidence interval calculations to estimate the biosimilarity of test and reference drug.
Conclusion. The study results showed that test and reference drug are biosimilar, and moreover immunogenicity assessment showed no anti-trastuzumab antibodies in any samples of healthy volunteers.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.