pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4-1586pharmjournal-1595Research ArticleПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВRESEARCH AND DEVELOPMENT OF NEW DRUG PRODUCTSПрименение термодинамических моделей для прогнозирования растворимости биологически активных веществApplication of Thermodynamic Models to Predict the Solubility of Biologically Active Substanceshttps://orcid.org/0009-0000-5479-5257СтепановК. С.StepanovK. S.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

stepanov.konstantin@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0001-5121-2343ТурманидзеГ. Н.TurmanidzeG. N.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-7262-0941СорокинВ. В.SorokinV. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0008-0098-7163СахаровА. Д.SakharovA. D.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University2023061020231244653Copyright © Степанов К.С., Турманидзе Г.Н., Сорокин В.В., Сахаров А.Д., 20232023Степанов К.С., Турманидзе Г.Н., Сорокин В.В., Сахаров А.Д.Stepanov K.S., Turmanidze G.N., Sorokin V.V., Sakharov A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1595Введение

Введение. Выбор растворителей для процессов извлечения биологически активных веществ из природного сырья, процессов очистки природных и синтезированных субстанций методами экстракции, кристаллизации и растворения является важной проблемой современной фармацевтической промышленности, поскольку для определения оптимального растворителя или смеси растворителей необходимо выполнить большое количество экспериментов. Чтобы снизить затраты на разработку и оптимизацию стадий извлечения и очистки веществ, предложено использовать термодинамические модели на этапе предварительной оценки растворимости. В статье исследуется вопрос прогнозирования растворимости фармацевтических веществ на примере технологии выделения гесперидина и глицирризиновой кислоты из растительного сырья.

Цель

Цель. Теоретическое определение растворяющей способности различных растворителей по отношению к гесперидину и глицирризиновой кислоте.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для прогнозирования растворимости использованы термодинамические модели PMUNIFAC и NRTL-SAC. Расчет растворимости по модели NRTL-SAC выполнен с помощью программного обеспечения «Aspen Properties V14», а по модели PMUNIFAC – с помощью «PTC Mathcad Prime V6». Для оценки результатов, полученных с использованием термодинамических моделей, проводили ряд экспериментов, объектом для которых служила кожура апельсина (высушенные флаведо и альбедо, степень измельчения 0,2–0,5 мм, влажность 8 %). Количественное содержание гесперидина определяли методом прямой спектрофотометрии при длине волны 290 нм. Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Minitab v20 (Minitab Inc., США), различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение. На основе термодинамических моделей выполнен прогноз растворимости гесперидина и глицирризиновой кислоты. Показано, что оценку растворимости возможно производить как при наличии данных о растворимости по модели NRTL-SAC, так и при их полном отсутствии по модели PMUNIFAC. Соответствие теоретически рассчитанных данных экспериментальным подтверждает правильность расчетов термодинамических моделей. Результаты расчетов оценены, и рекомендованы растворители, которые могут быть использованы в технологии выделения гесперидина и глицирризиновой кислоты для стадий обезжиривания, экстракции и кристаллизации с антирастворителем.

Заключение

Заключение. С помощью термодинамических моделей NRTL-SAC и PMUNIFAC определена растворяющая способность различных растворителей по отношению к гесперидину и глицирризиновой кислоте. По результатам расчетов построен список растворителей, ранжированный по растворимости в них изучаемых веществ. Полученный список может использоваться при разработке промышленной технологии извлечения и очистки гесперидина и глицирризиновой кислоты. Показано, что модели NRTL-SAC и PMUNIFAC имеют хорошие перспективы для количественного прогнозирования растворимости активных веществ.

Introduction

Introduction. The choice of solvents for the processes of extraction of biologically active substances from natural raw materials, the processes of purification of natural and synthesized substances by extraction, crystallization and dissolution methods is an important problem of the modern pharmaceutical industry, because a large number of experiments must be performed to determine the optimal solvent or mixture of solvents. To reduce the cost of developing and optimizing the extraction and purification of substances stages, it is proposed to use thermodynamic models at the stage of preliminary solubility assessment. The article investigates predicting the solubility of pharmaceutical substances issue on the example of the technology for isolating hesperidin and glycyrrhizic acid from plant materials.

Aim

Aim. Theoretical determination of the dissolving power of various solvents with respect to hesperidin and glycyrrhizic acid.

Materials and methods

Materials and methods. The PMUNIFAC and NRTL-SAC thermodynamic models were used to predict solubility. The solubility calculation for the NRTL-SAC model was performed using Aspen Properties V14 software, and for the PMUNIFAC model using PTC Mathcad Prime V6. To evaluate the results obtained using thermodynamic models, a number of experiments were carried out, the object of which was the peel of an orange (dried flavedo and albedo, the degree of grinding is 0.2–0.5 mm, the moisture content is 8 %). The quantitative content of hesperidin was determined by direct spectrophotometry at a wavelength of 290 nm. Statistical data processing was performed using Minitab v20 software (Minitab Inc., USA), differences were considered statistically significant at p < 0.05.

Results and discussion

Results and discussion. On the basis of thermodynamic models, the prediction of the solubility of hesperidin and glycyrrhizic acid was made. It has been shown that the solubility can be assessed both in the presence of solubility data according to the NRTL-SAC model, and in their complete absence according to PMUNIFAC. The correspondence of the theoretically calculated data to the experimental data confirms the correctness of the calculations of thermodynamic models. The results of the calculations are evaluated and solvents are recommended that can be used in the technology of isolating hesperidin and glycyrrhizic for the stages of degreasing, extraction and crystallization with the antisolvent.

Conclusion

Conclusion. Using the NRTL-SAC and PMUNIFAC thermodynamic models, the dissolving power of various solvents with respect to hesperidin and glycyrrhizic acid was determined. From the calculation results, a list of solvents was built, ranked by the solubility of the studied substances in them. The resulting list can be used in the development of an industrial technology for the isolation and purification of hesperidin and glycyrrhizic acid. It is shown that the NRTL-SAC and PMUNIFAC models have good prospects for quantitative prediction of the solubility of active substances.  

NRTL-SACPMUNIFACтермодинамическое моделированиерастворимостьпрогнозированиегесперидинглицирризиновая кислотаNRTL-SACPMUNIFACthermodynamic modelingsolubilitypredictionhesperidinglycyrrhizic acidРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of Russia.ReferencesДжавахян М. А., Прожогина Ю. Э. Глубокие эвтектические растворители на основе холина хлорида как перспективные экстрагенты флавоноидов из седативной растительной композиции. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):79–86. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-79-86.Dzhavakhyan M. A., Prozhogina Yu. E. Choline chloride based deep eutectic solvents as promising extractants of flavonoids from sedative plant composition. Drug development & registration. 2022;11(4):79–86. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-79-86.Жигалина А. А., Дударев В. Г., Тихонова В. В., Стрелова О. Ю. Разработка синтеза генистеина для использования в качестве стандартного образца. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):20–31. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-20-31.Zhigalina A. A., Dudarev V. G., Tikhonova V. V., Strelova O. Yu. Development of genistein synthesis for use as a certified reference material. Drug development & registration. 2021;10(4):20–31. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-20-31.Кутателадзе Г. Р., Федосеева Л. М. Исследования по разработке и валидации методики количественного определения флавоноидов в щавеля кислого траве, заготовленной на территории алтайского края. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2):80–86. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-80-86.Kutateladze G. R., Fedoseeva L. M. Research in the development and validation of the method of quantitative determination of flavonoids in the common sorrel herba, gathered in the altai territory. Drug development & registration. 2019;8(2):80–86. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-80-86.Лужанин В. Г., Уэйли А. К., Понкратова А. О., Гришукова Е. А., Сулоев И. С., Смирнов С. Н., Серебряков Е. Б. Выделение индивидуальных соединений из надземной части стальника полевого (Ononis arvensis L.) и золотарника канадского (Solidago canadensis L.). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(1):83–89. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-83-89.Luzhanin V. G., Whaley A. K., Ponkratova A. O., Grishukova E. A., Suloev I. S., Smirnov S. N., Serebryakov E. B. Isolation of individual compounds from the terrestrial parts of Ononis arvensis L. and Solidago canadensis L. Drug development & registration. 2021;10(1):83–89. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-83-89.Богоутдинова А. М., Уэйли А. К., Понкратова А. О., Орлова А. А., Гончаров М. Ю., Шпакова В. С., Фарманова Н. Т., Нуруллаева Д. Х., Шарипов А. Т., Гамбарян С. П., Повыдыш М. Н. Выделения формононетин-7-О-β-D-глюкопиранозида из травы стальника полевого (Ononis arvensis L.) и оценка его влияния на индуцированную активацию тромбоцитов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):14–19. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-14-19.Bogoutdinova A. M., Whaley A. K., Ponkratova A. O., Orlova A. A., Goncharo M. Yu., Shpakova V. S., Farmanova N. T., Nurullaeva D. Kh., Sharipov A. T., Gambaryan S. P., Povydysh M. N. Isolation of formononetin-7-O-β-D-glucopyranoside from the grass of Ononis arvensis L. and the assessment of its effect on induced platelet activation. Drug development & registration. 2021;10(4):14–19. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-14-19Maharana A., Sarkar D. Solubility measurements and thermodynamic modeling of pyrazinamide in five different solvent-antisolvent mixtures. Fluid Phase Equilibria. 2019;497:33–54. DOI: 10.1016/j.fluid.2019.06.004.Maharana A., Sarkar D. Solubility measurements and thermodynamic modeling of pyrazinamide in five different solvent-antisolvent mixtures. Fluid Phase Equilibria. 2019;497:33–54. DOI: 10.1016/j.fluid.2019.06.004.Seyf J. Y., Asgari M. Correlation and prediction of small to large sized pharmaceuticals solubility, and crystallization in binary and ternary mixed solvents using the UNIQUAC-SAC model. Fluid Phase Equilibria. 2020;519:112656. DOI: 10.1016/j.fluid.2020.112656.Seyf J. Y., Asgari M. Correlation and prediction of small to large sized pharmaceuticals solubility, and crystallization in binary and ternary mixed solvents using the UNIQUAC-SAC model. Fluid Phase Equilibria. 2020;519:112656. DOI: 10.1016/j.fluid.2020.112656.Silva M., García J., Ottens M. Polyphenol Liquid-Liquid Extraction Process Development using NRTL-SAC. Industrial & Engineering Chemistry Research. 2018;57(29):9210–9221. DOI: 10.1021/acs.iecr.8b00613.Silva M., García J., Ottens M. Polyphenol Liquid-Liquid Extraction Process Development using NRTL-SAC. Industrial & Engineering Chemistry Research. 2018;57(29):9210–9221. DOI: 10.1021/acs.iecr.8b00613.Tun H., Hao Y., Haddix M., Chen C.-C., Thermodynamic solubility modeling of 2, 2’, 4, 4’, 6, 6’ – hexanitrostilbene (HNS). Fluid Phase Equilibria. 2023;565:113627. DOI: 10.1016/j.fluid.2022.113627.Tun H., Hao Y., Haddix M., Chen C.-C., Thermodynamic solubility modeling of 2, 2’, 4, 4’, 6, 6’ – hexanitrostilbene (HNS). Fluid Phase Equilibria. 2023;565:113627. DOI: 10.1016/j.fluid.2022.113627.Seyf J. Y., Shojaeian A. Vapor-liquid (azeotropic systems) and liquid-liquid equilibrium calculations using UNIFAC and NRTL-SAC activity coefficient models. Fluid Phase Equilibria. 2019;494:33–44. DOI: 10.1016/j.fluid.2019.04.029.Seyf J. Y., Shojaeian A. Vapor-liquid (azeotropic systems) and liquid-liquid equilibrium calculations using UNIFAC and NRTL-SAC activity coefficient models. Fluid Phase Equilibria. 2019;494:33–44. DOI: 10.1016/j.fluid.2019.04.029.Diedrichs A., Gmehling J. Solubility Calculation of Active Pharmaceutical Ingredients in Alkanes, Alcohols, Water and their Mixtures Using Various Activity Coefficient Models. Industrial & Engineering Chemistry Research. 2010;50(3):1757–1769. DOI: 10.1021/ie101373k.Diedrichs A., Gmehling J. Solubility Calculation of Active Pharmaceutical Ingredients in Alkanes, Alcohols, Water and their Mixtures Using Various Activity Coefficient Models. Industrial & Engineering Chemistry Research. 2010;50(3):1757–1769. DOI: 10.1021/ie101373k.Евсеева О. С., Андреева О. А., Оганесян Э. Т., Ароян М. В. О качественном составе флаванонов и их количественном содержании в кожуре Citrus maxima. Фундаментальные исследования. 2014;6(1):96–99.Evseeva O. S., Andreeva O. A., Oganesyan E. T., Aroyan M. V. On the qualitative composition of flavanones and their quantitative content in the peel of Citrus maxima. Fundamental research. 2014;6(1):96–99. (In Russ.)Государственная Фармакопея Российской Федерации XIV издания. ОФС.1.1.0013.15. Т. 1. М.: ФЭМБ. 2018. 1814 с.State Pharmacopeia of the Russian Federation XIV edition. OFS.1.1.0013.15. Volume 1. Moscow: FEMB. 2018. 1814 p. (In Russ.)Anwer M. K., Al-Shdefat R., Jamil S., Alam P., Abdel-Kader M., Shakeel F. Solubility of Bioactive Compound Hesperidin in Six Pure Solvents at (298.15 to 333.15) K. Journal of Chemical & Engineering Data. 2014;59(6):2065–2069. DOI: 10.1021/je500206w.Anwer M. K., Al-Shdefat R., Jamil S., Alam P., Abdel-Kader M., Shakeel F. Solubility of Bioactive Compound Hesperidin in Six Pure Solvents at (298.15 to 333.15) K. Journal of Chemical & Engineering Data. 2014;59(6):2065–2069. DOI: 10.1021/je500206w.Xu R., Cong Y., Zheng M., Chen G., Chen J., Zhao H. Solubility and Modeling of Hesperidin in Cosolvent Mixtures of Ethanol, Isopropanol, Propylene Glycol, and n-Propanol + Water. Journal of Chemical & Engineering Data. 2018;63(3):764–770. DOI: 10.1021/acs.jced.7b00948.Xu R., Cong Y., Zheng M., Chen G., Chen J., Zhao H. Solubility and Modeling of Hesperidin in Cosolvent Mixtures of Ethanol, Isopropanol, Propylene Glycol, and n-Propanol + Water. Journal of Chemical & Engineering Data. 2018;63(3):764–770. DOI: 10.1021/acs.jced.7b00948.Jadeja Y. S., Kapadiya K. M., Jebaliya H. J., Shah A. K., Khunt R. C. Dihedral angle study in Hesperidin using NMR Spectroscopy: Dihedral angle study in Hesperidin. Magnetic Resonance in Chemistry. 2016;55(6):589–594. DOI: 10.1002/mrc.4559.Jadeja Y. S., Kapadiya K. M., Jebaliya H. J., Shah A. K., Khunt R. C. Dihedral angle study in Hesperidin using NMR Spectroscopy: Dihedral angle study in Hesperidin. Magnetic Resonance in Chemistry. 2016;55(6):589–594. DOI: 10.1002/mrc.4559.Jain A., Yalkowsky S. Estimation of Melting Points of Organic Compounds-II. Journal of pharmaceutical sciences. 2006;95(12):2562–2618. DOI: 10.1002/jps.20634.Jain A., Yalkowsky S. Estimation of Melting Points of Organic Compounds-II. Journal of pharmaceutical sciences. 2006;95(12):2562–2618. DOI: 10.1002/jps.20634.Marrero J., Gani R. Group Contribution Based Estimation of Pure Component Properties. Fluid Phase Equilibria. 2001;183–184:183–208. DOI: 10.1016/S0378-3812(01)00431-9.Marrero J., Gani R. Group Contribution Based Estimation of Pure Component Properties. Fluid Phase Equilibria. 2001;183–184:183–208. DOI: 10.1016/S0378-3812(01)00431-9.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.