pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4-1584pharmjournal-1604Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESНейропротекторная активность 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (этомерзола) и 2-этилтиобензимидазола (бемитила) на модели окклюзии среднемозговой артерииNeuroprotective Activity of 5-ethoxy-2-ethylthiobenzimidazole (Etomerzol) and 2-ethylthiobenzimidazole (Bemitil) in a Model of Middle Cerebral Artery Occlusionhttps://orcid.org/0000-0003-4448-3270ЗаваринаЕ. Ю.ZavarinaE. Yu.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-7785-4256КрасоваЕ. К.KrasovaE. K.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-1343-4663ТитовичИ. А.TitovichI. A.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

irina.titovich@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0003-4899-5548КимаевА. Н.KimaevA. N.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian Federation202312102023124231238Copyright © Заварина Е.Ю., Красова Е.К., Титович И.А., Кимаев А.Н., 20232023Заварина Е.Ю., Красова Е.К., Титович И.А., Кимаев А.Н.Zavarina E.Y., Krasova E.K., Titovich I.A., Kimaev A.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1604Введение

Введение. Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, обусловленной высоким показателем смертности и инвалидности. Ведущей причиной развития ЦВЗ является инсульт. Ежегодно в мире регистрируется около 15 миллионов инсультов, по данным Всемирной федерации неврологических сообществ. Стоит отметить, что у ЦВЗ ишемического генеза есть тенденция к омоложению и росту. В связи с ростом заболеваемости ЦВЗ остро стоит вопрос о поиске перспективных нейропротекторов.

Цель

Цель. Изучить нейропротекторную активность 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (этомерзола) и 2-этилтиобензимидазола (бемитила) на модели окклюзии среднемозговой артерии.

Материалы и методы

Материалы и методы. В качестве модели использовалась окклюзия средней мозговой артерии (ОСМА). Объект исследования – инбредные крысы-самцы линии Dark Agouti, рандомизированные на пять групп: группу интактных животных и четыре группы с ОСМА: группу контроля, группу с введением 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (этомерзола, 25 мг/кг), группу с введением 2-этилтиобензимидазола (бемитила, 25 мг/кг) и группу с препаратом сравнения – диметилфумаратом (ДМФ, 100 мг/кг). На 1, 3 и 7-е сутки после операции проводили тест «Стимулирование конечностей» (СК). На 7-е сутки проводили тесты «Открытое поле» (ОП) и «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Эвтаназию осуществляли на 7-е сутки в индукционной камере (Bioscape GmbH, CO2-бокс для эвтаназии, Германия).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Исследование показало выраженный фармакологический эффект этомерзола в модели острого ишемического инсульта. Введение бемитила, этомерзола и ДМФ достоверно снижало неврологический дефицит через 24 часа после ОСМА и улучшало психофункциональное состояние на 7-е сутки. Так, в группе этомерзола на первые сутки после операции неврологический дефицит был снижен в 1,9 раз (p < 0,05), а на третьи в 2,0 раза (p < 0,05) по сравнению с контрольной группой. В то время как бемитил и ДМФ снижали показатель в 1,3 (p < 0,05) и 1,4 раза (p < 0,05) на третьи сутки и в 1,5 раза (p < 0,05) на 7-е сутки. В тесте ОП в группе этомерзола наблюдалось увеличения ГДА в 2,7 раз (p < 0,05) по сравнению с контролем. Показатель заглядываний в норки в группах этомерзола и бемитила был выше, чем у контрольной группы, в 2,6 (p < 0,05) и 3,4 раза (p < 0,05) соответственно. Поисково-исследовательская активность была повышена в этих же группах в 2,0 (p < 0,05) и 2,2 раза (p < 0,05) по сравнению с контрольными животными. В тесте ПКЛ у групп этомерзола и ДМФ наблюдалось увеличение числа стоек в рукавах по сравнению с контрольной группой в 2,7 (p < 0,05) и 3,8 раза (p < 0,05) соответственно. В группах этомерзола и бемитила отмечалось увеличение количества свешиваний в 3,4 (p < 0,05) и 6,2 раза (p < 0,05).

Заключение

Заключение. Данные, полученные в ходе исследования активности бензимидазолов после ишемического инсульта, свидетельствуют о достоверном повышении двигательной активности животных в тестах ОП, что может говорить о психостимулирующем и потенциальном ноотропном эффекте этомерзола и бемитила, а увеличение количества стоек и свешиваний в тесте ПКЛ может быть расценено как проявление анксиолитической активности. В нашем исследовании выраженность фармакологических эффектов ДМФ уступала бензимидазолам. Однако достоверное снижение неврологического дефицита в тесте СК и повышение количества стоек в рукавах в ПКЛ могут свидетельствовать о наличии у препарата анксиолитической активности. Полученные результаты подчеркивают важность проведения дополнительных исследований по оценке эффективности ДМФ при ОСМА.

Introduction

Introduction. Cerebrovascular diseases (CVD) are one of the most pressing medical and social problems due to the high rate of mortality and disability. Stroke is the leading cause of CVD. About 15 million strokes are registered annually in the world according to the World Federation of Neurological Societies. It should be noted that CVD of ischemic origin has a tendency to rejuvenation and growth. Traditionally, in clinical practice, antihypoxic, antioxidant agents, as well as drugs with neuroprotective and neurorehabilitation effects are used to treat CVD. In connection with the increase in the incidence of CVD, there is an urgent need to search for promising neuroprotectors.

Aim

Aim. To study the neuroprotective activity of 5-ethoxy-2-ethylthiobenzimidazole (etomerzol) and 2-ethylthiobenzimidazole (bemityl) in a model of middle cerebral artery occlusion.

Materials and methods

Materials and methods. Occlusion of the middle cerebral artery (ОMCA) was used as a model. The object of the study was inbred male rats of the Dark Agouti line, randomized into five groups: a group of intact animals and four groups with OSMA: a control group, a group with the introduction of 5-ethoxy-2-ethylthiobenzimidazole (etomerzole, 25 mg/kg), a group with the introduction 2-ethylthiobenzimidazole (bemityl, 25 mg/kg) and a group with the reference drug dimethyl fumarate (DMF, 100 mg/kg). On the 1st, 3rd, and 7th days after the operation, the "Limb Stimulation" (SC) test was performed. On the 7th day, the tests "Open field" (OP) and "Elevated plus maze" (EPM) were performed. Euthanasia was performed on the 7th day in an induction chamber (Bioscape GmbH, CO2 box for euthanasia, Germany).

Results and discussion

Results and discussion. The study showed a pronounced pharmacological effect of etomerzole in a model of acute ischemic stroke. The introduction of bemitil, etomerzol and DMF significantly reduced the neurological deficit 24 hours after OSMA and improved the psycho-functional state on the 7th day. Thus, in the etomerzol group on the first day after surgery, the neurological deficit was reduced by 1.9 times (p < 0.05), and by 3 and 2.0 times (p < 0.05) compared with the control group. While bemityl and DMF reduced the index by 1.3 (p < 0.05) and 1.4 times (p < 0.05) on the 3rd day and by 1.5 times (p < 0.05) on the 7th day. In the OP test in the etomerzol group, an increase in HDA by 2.7 times (p < 0.05) was observed compared with the control. The rate of peering into minks in the etomersol and bemitil groups was higher than in the control group by 2.6 (p < 0.05) and 3.4 times (p < 0.05), respectively. Search and research activity was increased in the same groups by 2.0 (p < 0.05) and 2.2 times (p < 0.05) compared to control animals. In the PCL test, the etomerzol and DMF groups showed an increase in the number of uprights in the sleeves compared to the control group by 2.7 (p < 0.05) and 3.8 times (p < 0.05), respectively. In the etomerzol and bemityl groups, there was an increase in the number of overhangs by 3.4 (p < 0.05) and 6.2 times (p < 0.05).

Conclusion

Conclusion. The data obtained during the study of the activity of benzimidazoles after ischemic stroke indicate a significant increase in the motor activity of animals in the OP tests, which may indicate a psychostimulating and potential nootropic effect of etomerzole and bemitil, and an increase in the number of racks and hangings in the PCL test can be regarded as manifestation of anxiolytic activity. In our study, the severity of the pharmacological effects of DMF was inferior to benzimidazoles. However, a significant decrease in neurological deficit in the SC test and an increase in the number of uprights in the sleeves in the PCL may indicate the presence of anxiolytic activity in the drug. The results obtained underline the importance of conducting additional studies to evaluate the effectiveness of DMF in OSMA.  

инсультбемитилэтомерзолдиметилфумаратнейропротекторыischemic strokebemityletomerzoledimethyl fumarateneuroprotectorsРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results of the work were obtained using equipment the Сore Shared Research Facilities "Analytical Center" of the Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, with financial support from the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15-2021-685; dated 26 July 2021 on the provision of the Federal budget grants).ReferencesBenjamin E. J., Virani S. S., Callaway C. W., Chamberlain A. M., Chang A. R., Cheng S., Chiuve S. E., Cushman M., Delling F. N., Deo R., de Ferranti S. D., Ferguson J. F., Fornage M., Gillespie C., Isasi C. R., Jiménez M. C., Chaffin Jordan L., Judd S. E., Lackland D., Lichtman J. H., Lisabeth L., Liu S., Longenecker C. T., Lutsey P. L., Mackey J. S., Matchar D. B., Matsushita K., Mussolino M. E., Nasir K., O’Flaherty M., Palaniappan L. P., Pandey A., Pandey D. K., Reeves M. J., Ritchey M. D., Rodriguez C. J., Roth G. A., Rosamond W. D., Sampson U. K. A., Satou G. M., Shah S. H., Spartano N. L., Tirschwell D. L., Tsao C. W., Voeks J. H., Willey J. Z., Wilkins J. T., Wu J. HY., Alger H. M., Wong S. S., Muntner P. Heart disease and stroke statistics—2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e67–e492. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000558.Benjamin E. J., Virani S. S., Callaway C. W., Chamberlain A. M., Chang A. R., Cheng S., Chiuve S. E., Cushman M., Delling F. N., Deo R., de Ferranti S. D., Ferguson J. F., Fornage M., Gillespie C., Isasi C. R., Jiménez M. C., Chaffin Jordan L., Judd S. E., Lackland D., Lichtman J. H., Lisabeth L., Liu S., Longenecker C. T., Lutsey P. L., Mackey J. S., Matchar D. B., Matsushita K., Mussolino M. E., Nasir K., O’Flaherty M., Palaniappan L. P., Pandey A., Pandey D. K., Reeves M. J., Ritchey M. D., Rodriguez C. J., Roth G. A., Rosamond W. D., Sampson U. K. A., Satou G. M., Shah S. H., Spartano N. L., Tirschwell D. L., Tsao C. W., Voeks J. H., Willey J. Z., Wilkins J. T., Wu J. HY., Alger H. M., Wong S. S., Muntner P. Heart disease and stroke statistics—2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e67–e492. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000558.Пирадов М. А., Максимова М. Ю., Танашян М. М. Инсульт. Пошаговая инструкция. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 286 с.Piradov M. A., Maksimova M. Yu., Tanashyan M. M. Stroke. Step-by-step instruction. M.: GEOTAR-Media; 2020. 286 p. (In Russ.)Стаховская Л. В., Ключихина О. А., Богатырева М. Д., Чугунова С. А. Анализ эпидемиологических показателей повторных инсультов в регионах Российской Федерации (по итогам территориально-популяционного регистра 2009–2014 гг.). Consilium Medicum. 2016;18(9):8–11.Stahovskaya L. V., Klyuchihina O. A., Bogatyreva M. D., Chugunova S. A. Analysis of epidemiological indicators of recurrent stroke in regions of Russian Federation (On the basis of territorial and population registry 2009–2014). Consilium Medicum. 2016;18(9):8–11. (In Russ.)Vongsfak J., Pratchayasakul W., Apaijai N., Vaniyapong T., Chattipakorn N., Chattipakorn S. C. The Alterations in Mitochondrial Dynamics Following Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury. Antioxidants (Basel). 2021;10(9):1384. DOI: 10.3390/antiox10091384.Vongsfak J., Pratchayasakul W., Apaijai N., Vaniyapong T., Chattipakorn N., Chattipakorn S. C. The Alterations in Mitochondrial Dynamics Following Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury. Antioxidants (Basel). 2021;10(9):1384. DOI: 10.3390/antiox10091384.Yang J.-L., Mukda S., Chen S.-D. Diverse roles of mitochondria in ischemic stroke. Redox Biology. 2018;16:263–275. DOI: 10.1016/j.redox.2018.03.002.Yang J.-L., Mukda S., Chen S.-D. Diverse roles of mitochondria in ischemic stroke. Redox Biology. 2018;16:263–275. DOI: 10.1016/j.redox.2018.03.002.Klacanova K., Kovalska M., Chomova M., Pilchova I., Tatarkova Z., Kaplan P., Racay P. Global brain ischemia in rats is associated with mitochondrial release and downregulation of Mfn2 in the cerebral cortex, but not the hippocampus. International Journal of Molecular Medicine. 2019;43(6):2420–2428. DOI: 10.3892/ijmm.2019.4168.Klacanova K., Kovalska M., Chomova M., Pilchova I., Tatarkova Z., Kaplan P., Racay P. Global brain ischemia in rats is associated with mitochondrial release and downregulation of Mfn2 in the cerebral cortex, but not the hippocampus. International Journal of Molecular Medicine. 2019;43(6):2420–2428. DOI: 10.3892/ijmm.2019.4168.Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. Клинические рекомендации М.: Всероссийское общество неврологов; 2021. 260 с.Ischemic stroke and transient ischemic attack in adults. Clinical guidelines. Moscow: All-Russian Society of Neurologists; 2021. 260 p. (In Russ.)Haupt M., Gerner S. T., Bähr M., T. R. Doeppner T. R. Neuroprotective Strategies for Ischemic Stroke–Future Perspectives. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(5):4334. DOI: 10.3390/ijms24054334.Haupt M., Gerner S. T., Bähr M., T. R. Doeppner T. R. Neuroprotective Strategies for Ischemic Stroke–Future Perspectives. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(5):4334. DOI: 10.3390/ijms24054334.Paul S., Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. Experimental Neurology. 2021;335:113518. DOI: 10.1016/j.expneurol.2020.113518.Paul S., Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. Experimental Neurology. 2021;335:113518. DOI: 10.1016/j.expneurol.2020.113518.Оковитый С. В. Актопротекторы как синтетические адаптогены нового поколения. Психофармакология и биологическая наркология. 2003;3(1–2):510–516.Okovity S. V. Actoprotectors as synthetic adaptogens of a new generation. Psihofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. 2003;3(1–2):510–516. (In Russ.)Макляков Ю. С., Хоронько В. В., Степанов А. А., Сергеева С. А., Мякота И. М. Сравнительное изучение фармакокинетики бемитила и его влияния на циркуляторно-метаболическое обеспечение нейронного модуля соматосенсорной коры мозга. Биомедицина. 2007;1(1):111–119.Maklyakov Y. S., Khoronko V. V., Stepanov A. A., Myakota I. M. Comparative study of the pharmacokinetics of bemitil and its effect on the circulatory-metabolic supply of the neural module of the somatosensory cortex. Biomedicina. 2007;1(1):111–119. (In Russ.)Плотникова Т. М., Кулакова З. В., Плотников М. Б. Влияние этомерзола на кровоснабжение и кислородный обмен мозга при острой транзиторной ишемии и рециркуляции. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991;107(4):386–388.Plotnikova T. M., Kulakova Z. V., Plotnikov M. B. Influence of etomerzol on blood supply and oxygen metabolism of the brain in acute transient ischemia and recirculation. Byulleten’ eksperimental’noj biologii i mediciny. 1991;107(4):386–388. (In Russ.)Orellana-Urzúa S., Claps G., Rodrigo R. Improvement of a Novel Proposal for Antioxidant Treatment Against Brain Damage Occurring in Ischemic Stroke Patients. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets. 2021;20(1):3–21. DOI: 10.2174/1871527319666200910153431.Orellana-Urzúa S., Claps G., Rodrigo R. Improvement of a Novel Proposal for Antioxidant Treatment Against Brain Damage Occurring in Ischemic Stroke Patients. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets. 2021;20(1):3–21. DOI: 10.2174/1871527319666200910153431.Kunze R. Dimethyl fumarate for ischemic stroke. Oncotarget. 2017;8(9):14281–14282. DOI: 10.18632/oncotarget.15357.Kunze R. Dimethyl fumarate for ischemic stroke. Oncotarget. 2017;8(9):14281–14282. DOI: 10.18632/oncotarget.15357.Hou X., Xu H., Chen W., Zhang N., Zhao Z., Fang X., Zhang X., Chen H., Xu Yu. Neuroprotective effect of dimethyl fumarate on cognitive impairment induced by ischemic stroke. Annals of Translational Medicine. 2020;8(6):375. DOI: 10.21037/atm.2020.02.10.Hou X., Xu H., Chen W., Zhang N., Zhao Z., Fang X., Zhang X., Chen H., Xu Yu. Neuroprotective effect of dimethyl fumarate on cognitive impairment induced by ischemic stroke. Annals of Translational Medicine. 2020;8(6):375. DOI: 10.21037/atm.2020.02.10.Owjfard M., Bigdeli M. R., Safari A.,Haghani M., Namavar M. R. Effect of Dimethyl Fumarate on the Motor Function and Spatial Arrangement of Primary Motor Cortical Neurons in the Sub-Acute Phase of Stroke in a Rat Model. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2021;30(4):105630. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105630.Owjfard M., Bigdeli M. R., Safari A.,Haghani M., Namavar M. R. Effect of Dimethyl Fumarate on the Motor Function and Spatial Arrangement of Primary Motor Cortical Neurons in the Sub-Acute Phase of Stroke in a Rat Model. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2021;30(4):105630. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105630.Longa E. Z., Weinstein P. R., Carlson S., Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84–91. DOI: 10.1161/01.str.20.1.84.Longa E. Z., Weinstein P. R., Carlson S., Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84–91. DOI: 10.1161/01.str.20.1.84.Новиков В. Е., Левченкова О. С., Климкина Е. И., Кулагин К. Н. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2019;17(1):37–44. DOI: 10.17816/RCF17137-44.Novikov V. E., Levchenkova O. S., Klimkina E. I., Kulagin K. N. Potentiation of the hypoxic preconditioning effect by antihypoxants. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(1):37–44. (In Russ.) DOI: 10.17816/RCF17137-44.Миронова О. П., Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Этомерзол как антиоксидантное средство. Биомедицинская химия. 2003;49(5):434–442.Mironova O. P., Zarubina I. V., Shabanov P. D. Etomerzol as an antioxidant. Biomedicinskaya himiya. 2003;49(5):434–442. (In Russ.)Shavakandi S.-M., Ranjbaran M., Nabavizadeh F., Vali R., Sehati F., Ashabi G. Dimethyl fumarate protects the aged brain following chronic cerebral hypoperfusion-related ischemia in rats in Nrf2-dependent manner. Nutritional Neuroscience. 2022;25(10):2100–2110. DOI: 10.1080/1028415X.2021.1940429.Shavakandi S.-M., Ranjbaran M., Nabavizadeh F., Vali R., Sehati F., Ashabi G. Dimethyl fumarate protects the aged brain following chronic cerebral hypoperfusion-related ischemia in rats in Nrf2-dependent manner. Nutritional Neuroscience. 2022;25(10):2100–2110. DOI: 10.1080/1028415X.2021.1940429.Jolkkonen J., Puurunen K., Rantakömi S., Härkönen A., Haapalinna A., Sivenius J. Behavioral effects of the alpha(2)-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats. European Journal of Pharmacology. 2000;400(2–3):211–219. DOI: 10.1016/s0014-2999(00)00409-x.Jolkkonen J., Puurunen K., Rantakömi S., Härkönen A., Haapalinna A., Sivenius J. Behavioral effects of the alpha(2)-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats. European Journal of Pharmacology. 2000;400(2–3):211–219. DOI: 10.1016/s0014-2999(00)00409-x.Walsh R. N., Cummins R. A. The open-field test: A critical review. Psychological Bulletin. 1976;83(3):482–504. DOI: 10.1037/0033-2909.83.3.482.Walsh R. N., Cummins R. A. The open-field test: A critical review. Psychological Bulletin. 1976;83(3):482–504. DOI: 10.1037/0033-2909.83.3.482.Walf A. A., Frye C. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nature Protocols. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.Walf A. A., Frye C. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nature Protocols. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.Гамма Т. В., Коренюк И. И. Влияние бемитила и бензимидазола на поведение крыс в тесте “открытое поле”. Нейрофизиология. 2006;38(1):71–76.Gamma T. V., Korenyuk I. I. The effect of bemityl and benzimidazole on the behavior of rats in the open field test. Nejrofiziologiya. 2006;38(1):71–76. (In Russ.)Черетаев И. В., Коренюк И. И., Ноздрачев А. Д. Нейротропные, психоактивные и обезболивающие действия свойства бензимидазолов и его производных. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2017;103(4):381–390.Cheretaev I. V., Korenyuk I. I., Nozdrachev A. D. Neurotropic, psychoactive and analgesic effects of the properties of benzimidazoles and its derivatives. Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. I. M. Sechenova. 2017;103(4):381–390. (In Russ.)Li J., Ma J., Lacagnina M. J., Lorca S., Odem M. A., Walters E. T., Kavelaars A., Grace P. M. Oral Dimethyl Fumarate Reduces Peripheral Neuropathic Pain in Rodents via NFE2L2 Antioxidant Signaling. Anesthesiology. 2020;132(2):343–356. DOI: 10.1097/ALN.000000000000307.Li J., Ma J., Lacagnina M. J., Lorca S., Odem M. A., Walters E. T., Kavelaars A., Grace P. M. Oral Dimethyl Fumarate Reduces Peripheral Neuropathic Pain in Rodents via NFE2L2 Antioxidant Signaling. Anesthesiology. 2020;132(2):343–356. DOI: 10.1097/ALN.000000000000307.Safari A., Badeli-Sarkala H., Namavar M. R., Kargar-Abarghouei E., Anssari N., Izadi S., Borhani-Haghighi A. Neuroprotective effect of dimethyl fumarate in stroke: The role of nuclear factor erythroid 2-related factor. Iranian Journal of Neurology. 2019;18(3):103–108.Safari A., Badeli-Sarkala H., Namavar M. R., Kargar-Abarghouei E., Anssari N., Izadi S., Borhani-Haghighi A. Neuroprotective effect of dimethyl fumarate in stroke: The role of nuclear factor erythroid 2-related factor. Iranian Journal of Neurology. 2019;18(3):103–108.Sghaier R., Nury T., Leoni V., Caccia C., Pais De Barros J.-P., Cherif A., Vejux A., Moreau T., Limem K., Samadi M., Mackrill J. J., Masmoudi A. S., Lizard G., Zarrouk A. Dimethyl fumarate and monomethyl fumarate attenuate oxidative stress and mitochondrial alterations leading to oxiapoptophagy in 158N murine oligodendrocytes treated with 7β-hydroxycholesterol. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2019;194:105432. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.105432.Sghaier R., Nury T., Leoni V., Caccia C., Pais De Barros J.-P., Cherif A., Vejux A., Moreau T., Limem K., Samadi M., Mackrill J. J., Masmoudi A. S., Lizard G., Zarrouk A. Dimethyl fumarate and monomethyl fumarate attenuate oxidative stress and mitochondrial alterations leading to oxiapoptophagy in 158N murine oligodendrocytes treated with 7β-hydroxycholesterol. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2019;194:105432. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.105432.Iniaghe L. O., Krafft P. R., Klebe D. W., Omogbai E. K. I., Zhang J. H., Tang J. Dimethyl fumarate confers neuroprotection by casein kinase 2 phosphorylation of Nrf2 in murine intracerebral hemorrhage. Neurobiology of Disease. 2015;82:349–358. DOI: 10.1016/j.nbd.2015.07.001.Iniaghe L. O., Krafft P. R., Klebe D. W., Omogbai E. K. I., Zhang J. H., Tang J. Dimethyl fumarate confers neuroprotection by casein kinase 2 phosphorylation of Nrf2 in murine intracerebral hemorrhage. Neurobiology of Disease. 2015;82:349–358. DOI: 10.1016/j.nbd.2015.07.001.Farina M., Vieira L. E., Buttari B., Profumo E., Saso L. The Nrf2 Pathway in Ischemic Stroke: A Review. Molecules. 2021;26(16):5001. DOI: 10.3390/molecules26165001.Farina M., Vieira L. E., Buttari B., Profumo E., Saso L. The Nrf2 Pathway in Ischemic Stroke: A Review. Molecules. 2021;26(16):5001. DOI: 10.3390/molecules26165001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.