pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4-1588pharmjournal-1640Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYОб эффективности эмпаглифлозина в терапии экспериментального инфаркта миокардаEfficacy of Empagliflozin in the Treatment of Experimental Myocardial Infarctionhttps://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

dmitry.ivkin@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0001-8138-6408КрасноваМ. В.KrasnovaM. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-4294-5531ОковитыйС. В.OkovityS. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-0114-5896КарповА. А.KarpovA. A.

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

2, Akkuratova str., Saint-Petersburg, 197341

https://orcid.org/0000-0003-0305-4787КуликовА. Н.KulikovA. N.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

6–8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-9423-7249ЕлецкаяЕ. И.YeletskayaE. I.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России)Almazov National Medical Research CentreФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России)FSBEI HE I.P. Pavlov SPbSMU MOH Russia202307112023124136145Copyright © Ивкин Д.Ю., Краснова М.В., Оковитый С.В., Карпов А.А., Куликов А.Н., Елецкая Е.И., 20232023Ивкин Д.Ю., Краснова М.В., Оковитый С.В., Карпов А.А., Куликов А.Н., Елецкая Е.И.Ivkin D.Y., Krasnova M.V., Okovity S.V., Karpov A.A., Kulikov A.N., Yeletskaya E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1640Введение

Введение. После появления эмпаглифлозина на фармацевтическом рынке отмечается рост публикаций, посвященных первичной и вторичной фармакодинамике препарата, увеличивается перечень потенциальных показаний к применению данного ингибитора натрий-глюкозного котранспортера. Гипотезы о фармакологических эффектах и механизмах их реализации проверяются как в масштабных клинических исследованиях, так и в экспериментах на животных.

Цель

Цель. Целью данной работы являлись исследования эффективности эмпаглифлозина с использованием эхокардиографических, гистологических и молекулярно-биологических анализов в трех наиболее значимых точках динамического перехода от острого инфаркта миокарда к постинфарктной хронической сердечной недостаточности на лабораторных крысах-самцах.

Материалы и методы

Материалы и методы. Эксперимент выполнялся на 60 аутбредных крысах-самцах. Инфаркт миокарда моделировали у наркотизированных животных путем перманентной перевязки левой коронарной артерии. Основываясь на данных эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования, животных рандомизировали на две группы: контрольный инфаркт – группа патологии без лечения, получавшая плацебо, – и группа терапии с патологией, получавшая эмпаглифлозин в дозе 1 мг/кг per os внутрижелудочно ежедневно с первого дня эксперимента. На 10, 20 и 30-й день после операции животным проводили ЭхоКГ-исследование, производилась эвтаназия части животных по 10 из каждой группы для выполнения гистологического исследования и молекулярного анализа.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Использование эмпаглифлозина у животных после моделирования инфаркта миокарда способствовало значимому увеличению работоспособности миокарда на 10, 20 и 30-й день, достигая максимума на 20-й день (47,58 ± 1,87 %). Препарат способствует длительному сохранению зоны повреждения сердечной мышцы с ранним образованием зрелой соединительной ткани, а также увеличивает сопротивляемость миокарда к воздействию гипоксии путем роста количества HIF-1.

Заключение

Заключение. На основании проведенных исследований можно сделать вывод о возможности применения натрий-глюкозного котранспортера 2 типа эмпаглифлозина при формировании постинфарктной хронической сердечной недостаточности в условиях нормогликемии.

Introduction

Introduction. With the emergence of empagliflozin in the pharmaceutical market, there has been an increase in publications on the primary and secondary pharmacodynamics of the drug, and the list of potential indications for the use of this sodium-glucose co-transporter inhibitor is increasing. Hypotheses about pharmacological effects and mechanisms of their implementation are tested both in large-scale clinical studies and in animal experiments.

Aim

Aim. The purpose of this work was to study the effectiveness of empagliflozin by echocardiographic, histological and molecular biological analyses at the three most significant points of the dynamic transition from acute myocardial infarction to post-infarction chronic heart failure in laboratory male rats.

Materials and methods

Materials and methods. The experiment was performed on 60 male outbred rats. Myocardial infarction was modeled in narcotic animals by permanent ligation of the left coronary artery. Based on echocardiographic (EchoCG) study data, animals were randomized to two groups: control infarction: untreated pathology group treated with placebo and pathology group treated with empagliflozin 1 mg/kg per os intragastric daily from the first day of the experiment. At 10, 20 and 30 days after the operation, the animals were also subjected to EchoCG testing, and a group of 10 animals from each group were euthanized for histological examination and molecular analysis.

Results and discussion

Results and discussion. Empagliflozin use in animals after myocardial infarction modeling contributed to a significant increase in myocardial performance on days 10, 20 and 30, reaching a maximum on day 20 (47.58 ± 1.87 %). The drug promotes long-term preservation of the area of damage to the heart muscle with early formation of mature connective tissue, and also increases myocardial resistance to hypoxia by increasing the amount of HIF-1.

Conclusion

Conclusion. Based on the studies carried out, it can be concluded that it is possible to use the sodium-glucose cotransporter type 2 empagliflozin in the formation of post-infarction chronic heart failure in the conditions of normoglycemia.

инфаркт миокардаSGLT2-ингибиторыэхокардиографическое исследованиемолекулярно-биологический анализгистологияmyocardial infarctionSGLT2 inhibitorsechocardiogrammolecular biological analysishistologyРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of Russia.ReferencesШальнова С. А., Драпкина О. М., Куценко В. А., Капустина А. В., Муромцева Г. А., Яровая Е. Б., Баланова Ю. А., Евстифеева С. Е., Имаева А. Э., Шляхто Е. В., Бойцов С. А., Астахова З. Т., Барбараш О. Л., Белова О. A., Гринштейн Ю. И., Ефанов А. Ю., Калачикова О. Н., Кулакова Н. В., Недогода С. В., Ротарь О. П., Трубачева И. А. Черных от имени участников исследования ЭССЕ-РФ Т.М. Инфаркт миокарда в популяции некоторых регионов России и его прогностическое значение. Российский кардиологический журнал. 2022;27(6):4952. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-4952.Shalnova S. A., Drapkina O. M., Kutsenko V. A., Kapustina A. V., Muromtseva G. A., Yarovaya E. B., Balanova Yu. A., Evstifeeva S. E., Imaeva A. E., Shlyakhto E. V., Boytsov S. A., Astakhova Z. T., Barbarash O. L., Belova O. A., Grinshtein Yu. I., Efanov A. Yu., Kalachikova O. N., Kulakova N. V., Nedogoda S. V., Rotar O. P., Trubacheva I. A., Chernykh on behalf of the ESSE-RF study participants. T.M. Myocardial infarction in the population of some Russian regions and its prognostic value. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(6):4952. (In Russ.) DOI: 10.15829/1560-4071-2022-4952.Krasnova M., Kulikov A., Okovityi S., Ivkin D., Karpov A., Kaschina E., Smirnov A. Comparative efficacy of empagliflozin and drugs of baseline therapy in post-infarct heart failure in normoglycemic rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020;393(9):1649–1658. DOI: 10.1007/s00210-020-01873-7.Krasnova M., Kulikov A., Okovityi S., Ivkin D., Karpov A., Kaschina E., Smirnov A. Comparative efficacy of empagliflozin and drugs of baseline therapy in post-infarct heart failure in normoglycemic rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020;393(9):1649–1658. DOI: 10.1007/s00210-020-01873-7.Damman K., Beusekamp J. C., Boorsma E. M., Swart H. P., Smilde T. D. J., Elvan A., van Eck J. W. M., Heerspink H. J. L., Voors A. A. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre pilot study on the effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF). Eur. J. Heart Fail. 2020;22:713–722.Damman K., Beusekamp J. C., Boorsma E. M., Swart H. P., Smilde T. D. J., Elvan A., van Eck J. W. M., Heerspink H. J. L., Voors A. A. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre pilot study on the effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF). Eur. J. Heart Fail. 2020;22:713–722.Janbandhu V., Tallapragada V., Patrick R., Li Y., Abeygunawardena D., Humphreys D. T., Martin E. M. M. A., Ward A. O., Contreras O., Farbehi N., Yao E., Du J., Dunwoodie S. L., Bursac N., Harvey R. P. Hif-1a suppresses ROS-induced proliferation of cardiac fibroblasts following myocardial infarction. Cell Stem Cell. 2022;29(2):281–297. DOI: 10.1016/j.stem.2021.10.009.Janbandhu V., Tallapragada V., Patrick R., Li Y., Abeygunawardena D., Humphreys D. T., Martin E. M. M. A., Ward A. O., Contreras O., Farbehi N., Yao E., Du J., Dunwoodie S. L., Bursac N., Harvey R. P. Hif-1a suppresses ROS-induced proliferation of cardiac fibroblasts following myocardial infarction. Cell Stem Cell. 2022;29(2):281–297. DOI: 10.1016/j.stem.2021.10.009.Qi B., Song L., Hu L., Guo D., Ren G., Peng T., Liu M., Fang Y., Li C., Zhang M., Li Y. Cardiac-specific overexpression of Ndufs1 ameliorates cardiac dysfunction after myocardial infarction by alleviating mitochondrial dysfunction and apoptosis. Experimental & Molecular Medicine. 2022;54:946–960. DOI: 10.1038/s12276-022-00800-5.Qi B., Song L., Hu L., Guo D., Ren G., Peng T., Liu M., Fang Y., Li C., Zhang M., Li Y. Cardiac-specific overexpression of Ndufs1 ameliorates cardiac dysfunction after myocardial infarction by alleviating mitochondrial dysfunction and apoptosis. Experimental & Molecular Medicine. 2022;54:946–960. DOI: 10.1038/s12276-022-00800-5.Wang X., Zhang X., Cao K., Zeng M., Fu X., Zheng A., Zhang F., Gao F., Zou X., Li H., Li M., Lv W., Xu J., Long J., Zang W., Chen J., Gao F., Ding J., Liu J., Feng Z. Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy. Nature Communications. 2022;13(1):3947.Wang X., Zhang X., Cao K., Zeng M., Fu X., Zheng A., Zhang F., Gao F., Zou X., Li H., Li M., Lv W., Xu J., Long J., Zang W., Chen J., Gao F., Ding J., Liu J., Feng Z. Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy. Nature Communications. 2022;13(1):3947.Казаченко А. А., Оковитый С. В., Куликов А. Н., Ивкин Д. Ю., Шустов Е. Б. Экспериментальное моделирование хронической сердечной недостаточности. Биомедицина. 2013;1(3):41–48.Kazachenko A. A., Okovityy S. V., Kulikov A. N., Ivkin D. Yu., Shustov E. B. Experimental modeling of chronic warm insufficiency. Biomeditsina Biomedicine. 2013;1(3):41–48. (In Russ.)Куликов А. Н., Оковитый С. В., Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Лисицкий Д. С., Любишин М. М. Эффекты эмпаглифлозина при экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности у крыс с нормогликемией. Журнал Сердечная Недостаточность. 2016;17(6):454–460.Kulikov A. N., Okovitiy S. V., Ivkin D. Yu., Karpov A. A., Lisitsky D. S., Lyubishin M. M. Effects of empagliflozin in an experimental model of chronic heart failure in normoglycemic rats. Heart Failure. 2016;(6):454–460. (In Russ.)Карпов А. А., Ивкин Д. Ю., Драчева А. В., Питухина Н. Н., Успенская Ю. К., Ваулина Д. Д., Усков И. С., Эйвазова Ш. Д., Минасян С. М., Власов Т. Д., Бурякина А. В., Галагудза М. М. Моделирование постинфарктной сердечной недостаточности путем окклюзии левой коронарной артерии у крыс: техника и методы морфофункциональной оценки. Биомедицина. 2014;3:32–48.Karpov A. A., Ivkin D. Yu., Dracheva A. V., Pitukhina N. N., Uspenskaya Yu. K., Vaulina D. D., Uskov I. S., Eyvazova S. D., Minasyan S. M., Vlasov T. D., Buryakina A. V., Galagudza M. M. Rat model of post-infarct heart failure by left coronary artery occlusion: technical aspects, functional and morphological assessment. Journal Biomed. 2014;1(3):32–48. (In Russ.)Semenza G. L. Hypoxia-inducible factors: roles in cardiovascular disease progression, prevention, and treatment. Cardiovascular Research. 2023;119(2):371–380. DOI: 10.1093/cvr/cvac089.Semenza G. L. Hypoxia-inducible factors: roles in cardiovascular disease progression, prevention, and treatment. Cardiovascular Research. 2023;119(2):371–380. DOI: 10.1093/cvr/cvac089.Приходько В. А., Селизарова Н. О., Оковитый С. В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть I. Архив патологии. 2021;83(2):52–61. DOI: 10.17116/patol20218302152.Prikhodko V. A., Selizarova N. O., Okovityi S. V. Molecular mechanisms for hypoxia development and adaptation to it. Part I. Arkhiv Patologii. 2021;83(2):5261. (In Russ.) DOI: 10.17116/patol20218302152.Приходько В. А., Селизарова Н. О., Оковитый С. В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть II. Архив патологии. 2021;83(3):6269.Prikhodko V.A., Selizarova N.O., Okovityi S.V. Molecular mechanisms of hypoxia and adaptation to it. Part II. Arkhiv Patologii. 2021;83(3):6269. (In Russ.)Zhang Y., Liu D., Hu H., Zhang P., Xie R., Cui W. HIF-1α/BNIP3 signaling pathway-induced-autophagy plays protective role during myocardial ischemia-reperfusion injury. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2019;120:109464. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109464.Zhang Y., Liu D., Hu H., Zhang P., Xie R., Cui W. HIF-1α/BNIP3 signaling pathway-induced-autophagy plays protective role during myocardial ischemia-reperfusion injury. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2019;120:109464. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109464.Kiyuna L. A., Albuquerque R. P. E., Chen C.-H., Mochly-Rosen D., Ferreira J. C. B. Targeting mitochondrial dysfunction and oxidative stress in heart failure: Challenges and opportunities. Free radical biology & medicine. 2018;129:155–168. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.019.Kiyuna L. A., Albuquerque R. P. E., Chen C.-H., Mochly-Rosen D., Ferreira J. C. B. Targeting mitochondrial dysfunction and oxidative stress in heart failure: Challenges and opportunities. Free radical biology & medicine. 2018;129:155–168. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.019.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.