pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4-1577pharmjournal-1648Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка состава и технологии получения аморфной твердой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворенияComposition and Technology Development for Obtaining Amorphous Solid Dispersion of Ebastine by Hot Melt Extrusion to Increase Dissolution Ratehttps://orcid.org/0000-0003-1922-3282ГусевК. А.GusevK. A.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

konstantin.gusev@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0003-0010-0119АлиевА. Р.AlievA. R.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-2573-6036ГенераловаЮ. Э.GeneralovaYu. E.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-0527-8899АксеноваН. А.AksenovaN. A.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 119991, г. Москва, ул. Косыгина, д. 4

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 4, Kosygina str., Moscow, 19991

https://orcid.org/0009-0004-0608-1611РечкаловГ. В.RechkalovG. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-8070-1699МаймистовД. Н.MaimistovD. N.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0008-6343-0450АлексееваГ. М.AlekseevaG. M.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462ФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н. Н. Семёнова Российской академии наук (ФИЦ ХФ РАН)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); N. N. Semenov Institute of Chemical Physics, RAS202310112023124126135Copyright © Гусев К.А., Алиев А.Р., Генералова Ю.Э., Аксенова Н.А., Речкалов Г.В., Маймистов Д.Н., Алексеева Г.М., Флисюк Е.В., 20232023Гусев К.А., Алиев А.Р., Генералова Ю.Э., Аксенова Н.А., Речкалов Г.В., Маймистов Д.Н., Алексеева Г.М., Флисюк Е.В.Gusev K.A., Aliev A.R., Generalova Y.E., Aksenova N.A., Rechkalov G.V., Maimistov D.N., Alekseeva G.M., Flisyuk E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1648Введение

Введение. «Эбастин», антигистаминный препарат второго поколения, выпускается в форме орально диспергируемых таблеток и таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Субстанция эбастина характеризуется высокой биодоступностью, но низкой растворимостью в воде и средах желудочно-кишечного тракта. Для решения проблемы низкой растворимости эбастина предложена технология создания твердых дисперсий на основе полимерных носителей методом экструзии горячего расплава.

Цель

Цель. Разработка состава и технологии получения экструдата для создания аморфной твердой дисперсной системы эбастина с целью ускорения процесса высвобождения и повышения биодоступности.

Материалы и методы

Материалы и методы. Эбастин микронизированный (АО «Активный Компонент», Россия); эбастин кристаллический (Arevipharma GmbH, Германия); VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS Pharma GMbH & Co. KG, Германия). Экструдаты получали на двухшнековом лабораторном экструдере с сонаправленным вращением шнеков HAAKE™ miniCTW (Thermo Fisher Scientific, Германия). Образцы исследовали методами дифференциальной сканирующей калориметрии, синхронного термического анализа, порошковой рентгеновской дифракции и ИК-фурье-спектроскопии. Количественное содержание действующего вещества определяли методом спектрофотометрии, а содержание родственных примесей в аморфной твердой дисперсии эбастина определяли методом ВЭЖХ.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Разработана технология получения аморфной твердой дисперсии эбастина методом экструзии горячего расплава, значительно улучшены фармакокинетические свойства активного вещества, оптимизирован процесс получения твердой дисперсии, содержащей 20 % эбастина, с целью уменьшения содержания количества примесей в экструдате.

Заключение

Заключение. Максимальная концентрация эбастина для аморфной твердой дисперсии надлежащего качества на основе PVP/VA64 составила 20 %. Получение твердой дисперсии методом экструзии горячего расплава с содержанием эбастина в PVP/VA64 выше 30 % невозможно, так как расплав не стеклуется.

Introduction

Introduction. Ebastine is a second-generation antihistamine drug available in the form of orally disintegrating tablets and film-coated tablets. Ebastine substance exhibits high bioavailability, but low solubility in water and gastrointestinal tract media. The technology of solid dispersions based on polymer carriers by hot melt extrusion is proposed to solve the problem of ebastine low solubility.

Aim

Aim. Composition development of extrudate and its production technology to create an amorphous solid dispersion of ebastine in oder to increase the recovery rate and bioavailability.

Materials and methods

Materials and methods. Ebastin micronized (JSC "Active Component", Russia); ebastin crystalline (Arevipharma GmbH, Germany); VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS Pharma GMbH & Co. KG, Germany). Extrudates were obtained on a HAAKE™ miniCTW co-rotating twin-screw laboratory extruder (Thermo Fisher Scientific, Germany). Extrudates were studied by differential scanning calorimetry, synchronous thermal analysis, powder X-ray diffraction and FTIR-spectroscopy. The quantitative content of the active ingredient was determined by spectrophotometry. The content of related impurities in the amorphous solid dispersion of ebastine was determined by HPLC.

Results and discussion

Results and discussion. The technology of amorphous solid dispersion of ebastine by hot melt extrusion was developed. The pharmacokinetic properties of ebastine were significantly improved. The process of obtaining solid dispersion with 20 % of ebastine was optimized in order to reduce the content of impurities in the extrudate.

Conclusion

Conclusion. The maximum concentration of ebastine for proper quality amorphous solid dispersion based on PVP/VA64 amounted to 20 %. Obtaining a solid dispersion by hot melt extrusion with ebastine content in PVP/VA64 higher than 30 % is impossible because the melt does not possess the glass transition property.

орально диспергируемые таблеткиэбастинэкструзия горячего расплавааморфная твердая дисперсиярастворимостьorally disintegrating tabletebastinehot melt extrusionextrudateamorphous solid dispersionsolubilityРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of Russia.ReferencesHiew T. N., Taylor L. S. Combining drug salt formation with amorphous solid dispersions – a double edged sword. Journal of Controlled Release. 2022;352:47–60. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.09.056.Hiew T. N., Taylor L. S. Combining drug salt formation with amorphous solid dispersions – a double edged sword. Journal of Controlled Release. 2022;352:47–60. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.09.056.Takagi T., Ramachandran C., Bermejo M., Yamashita S., Yu L. X., Amidon G. L. A provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Molecular Pharmaceutics. 2006;3(6):631–643. DOI: 10.1021/mp0600182.Takagi T., Ramachandran C., Bermejo M., Yamashita S., Yu L. X., Amidon G. L. A provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Molecular Pharmaceutics. 2006;3(6):631–643. DOI: 10.1021/mp0600182.Erxleben A. Cocrystal Applications in Drug Delivery. Pharmaceutics. 2020;12(9):834. DOI: 10.3390/pharmaceutics12090834.Erxleben A. Cocrystal Applications in Drug Delivery. Pharmaceutics. 2020;12(9):834. DOI: 10.3390/pharmaceutics12090834.Manne A. S. N., Hegde A. R., Raut S. Y., Rao R. R., Kulkarni V. I., Mutalik S. Hot liquid extrusion assisted drug-cyclodextrin complexation: a novel continuous manufacturing method for solubility and bioavailability enhancement of drugs. Drug Delivery and Translational Research. 2021;11(3):1273–1287. DOI: 10.1007/s13346-020-00854-w.Manne A. S. N., Hegde A. R., Raut S. Y., Rao R. R., Kulkarni V. I., Mutalik S. Hot liquid extrusion assisted drug-cyclodextrin complexation: a novel continuous manufacturing method for solubility and bioavailability enhancement of drugs. Drug Delivery and Translational Research. 2021;11(3):1273–1287. DOI: 10.1007/s13346-020-00854-w.Lee M. K. Liposomes for Enhanced Bioavailability of Water-Insoluble Drugs: In Vivo Evidence and Recent Approaches. Pharmaceutics. 2020;12(3):264. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030264.Lee M. K. Liposomes for Enhanced Bioavailability of Water-Insoluble Drugs: In Vivo Evidence and Recent Approaches. Pharmaceutics. 2020;12(3):264. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030264.Csicsák D., Szolláth R., Kádár S., Ambrus R., Bartos C., Balogh E., Antal I., Köteles I., Tőzsér P., Bárdos V., Horváth P., Borbás E., Takács-Novák K., Sinkó B., Völgyi G. The Effect of the Particle Size Reduction on the Biorelevant Solubility and Dissolution of Poorly Soluble Drugs with Different Acid-Base Character. Pharmaceutics. 2023;15(1):278. DOI: 10.3390/pharmaceutics15010278.Csicsák D., Szolláth R., Kádár S., Ambrus R., Bartos C., Balogh E., Antal I., Köteles I., Tőzsér P., Bárdos V., Horváth P., Borbás E., Takács-Novák K., Sinkó B., Völgyi G. The Effect of the Particle Size Reduction on the Biorelevant Solubility and Dissolution of Poorly Soluble Drugs with Different Acid-Base Character. Pharmaceutics. 2023;15(1):278. DOI: 10.3390/pharmaceutics15010278.Gusev K. A., Maimistov D. N., Pavlovsky V. I., Aliev A. R., Pavlovsky A. V., Ivanova O. V., Tsyrenov D. O., Flisyuk E. V. Development of the Composition and Technology for Production a Solid Dispersion System by Hot Melt Extrusion to Increase the Bioavailability of the Active Substance. Drug development & registration. 2022;11(4):108–115. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115.Gusev K. A., Maimistov D. N., Pavlovsky V. I., Aliev A. R., Pavlovsky A. V., Ivanova O. V., Tsyrenov D. O., Flisyuk E. V. Development of the Composition and Technology for Production a Solid Dispersion System by Hot Melt Extrusion to Increase the Bioavailability of the Active Substance. Drug development & registration. 2022;11(4):108–115. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115.Han X., Ghoroi C., To D., Chen Y., Davé R. Simultaneous micronization and surface modification for improvement of flow and dissolution of drug particles. International Journal of Pharmaceutics. 2011;415(1–2):185–195. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2011.05.070.Han X., Ghoroi C., To D., Chen Y., Davé R. Simultaneous micronization and surface modification for improvement of flow and dissolution of drug particles. International Journal of Pharmaceutics. 2011;415(1–2):185–195. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2011.05.070.Kim N. A., Oh H. K., Lee J. C., Choi Y. H., Jeong S. H. Comparison of solubility enhancement by solid dispersion and micronized butein and its correlation with in vivo study. Journal of Pharmaceutical Investigation. 2021;51:53–60. DOI: 10.1007/s40005-020-00486.Kim N. A., Oh H. K., Lee J. C., Choi Y. H., Jeong S. H. Comparison of solubility enhancement by solid dispersion and micronized butein and its correlation with in vivo study. Journal of Pharmaceutical Investigation. 2021;51:53–60. DOI: 10.1007/s40005-020-00486.Islam N., Irfan M., Zahoor A. F., Iqbal M. S., Syed H. K., Khan I. U., Rasul A., Khan S. U., Alqahtani A. M., Ikram M., Abdul Qayyum M., Khames A., Inam S., Abourehab M. A. S. Improved Bioavailability of Ebastine through Development of Transfersomal Oral Films. Pharmaceutics. 2021;13(8):1315. DOI: 10.3390/pharmaceutics13081315.Islam N., Irfan M., Zahoor A. F., Iqbal M. S., Syed H. K., Khan I. U., Rasul A., Khan S. U., Alqahtani A. M., Ikram M., Abdul Qayyum M., Khames A., Inam S., Abourehab M. A. S. Improved Bioavailability of Ebastine through Development of Transfersomal Oral Films. Pharmaceutics. 2021;13(8):1315. DOI: 10.3390/pharmaceutics13081315.Islam N., Irfan M., Khan S. U., Syed H. K., Iqbal M. S., Khan I. U., Mahdy A., Raafat M., Hossain M. A., Inam S., Munir R., Ishtiaq M. Poloxamer-188 and d-α-Tocopheryl Polyethylene Glycol Succinate (TPGS-1000) Mixed Micelles Integrated Orodispersible Sublingual Films to Improve Oral Bioavailability of Ebastine; In Vitro and In Vivo Characterization. Pharmaceutics. 2021;13(1):54. DOI: 10.3390/pharmaceutics13010054.Islam N., Irfan M., Khan S. U., Syed H. K., Iqbal M. S., Khan I. U., Mahdy A., Raafat M., Hossain M. A., Inam S., Munir R., Ishtiaq M. Poloxamer-188 and d-α-Tocopheryl Polyethylene Glycol Succinate (TPGS-1000) Mixed Micelles Integrated Orodispersible Sublingual Films to Improve Oral Bioavailability of Ebastine; In Vitro and In Vivo Characterization. Pharmaceutics. 2021;13(1):54. DOI: 10.3390/pharmaceutics13010054.Terenteva O. A., Gusev K. A., Tikhonova V. V., Maimistov D. N., Shandryuk G. A., Flisyuk E. V. Three-dimensional printing of ramipril tablets by fused deposition modeling. Drug development & registration. 2021;10(4):79–87. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-79-87.Terenteva O. A., Gusev K. A., Tikhonova V. V., Maimistov D. N., Shandryuk G. A., Flisyuk E. V. Three-dimensional printing of ramipril tablets by fused deposition modeling. Drug development & registration. 2021;10(4):79–87. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-79-87.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.