Введение

pharmjournal

Разработка и регистрация лекарственных средств

Drug development & registration

2305-20662658-5049

LLC «CPHA»

10.33380/2305-2066-2023-12-4-1523

pharmjournal-1650

Research Article

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY

Разработка мини-таблеток амлодипина как компонента полипилла для персонализированной терапии артериальной гипертензии

Development of Amlodipine Mini-tablets as a Polypill-component for the Personalized Therapy of Arterial Hypertension

https://orcid.org/0000-0001-5047-0295

Церковная

К. М.

Tserkovnaya

K. M.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

ksenia.kirillova@spcpu.ru

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462

Флисюк

Е. В.

Flisyuk

E. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-9292-4240

Коцур

Ю. М.

Kotsur

Ju. M.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-5483-6626

Наркевич

И. А.

Narkevich

I. A.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-0013-4784

Смехова

И. Е.

Smekhova

I. E.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864

Ивкин

Д. Ю.

Ivkin

D. Yu.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0002-2572-1261

Филимонова

Н. В.

Filimonova

N. V.

192236, г. Санкт-Петербург, ул. Софийская, д. 14

14, Sofiyskaya str., Saint-Petersburg, 192236

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Акционерное общество «Фармпроект»JSC "Pharmproekt"

2023

10112023

124155164

2023

Церковная К.М., Флисюк Е.В., Коцур Ю.М., Наркевич И.А., Смехова И.Е., Ивкин Д.Ю., Филимонова Н.В.

Tserkovnaya K.M., Flisyuk E.V., Kotsur J.M., Narkevich I.A., Smekhova I.E., Ivkin D.Y., Filimonova N.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1650

Введение

Введение. Персонализированный подбор антигипертензивных комбинаций лекарственных средств (ЛС) и их дозировок является одним из перспективных направлений в области комбинированной терапии артериальной гипертензии (АГ). Для реализации данной концепции может быть использован полипилл в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей комбинацию мини-таблеток.

Цель

Цель. Разработка состава и технологии мини-таблеток амлодипина с дозировками 2,5 мг и 5 мг, покрытых цветными пленочными оболочками, как компонента полипилла для реализации персонализированной терапии АГ.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследовании использовали активную фармацевтическую субстанцию (АФС) амлодипина безилата (Glochem Industries Private Ltd., Индия), а также вспомогательные вещества (ВВ), выполняющие функции наполнителей, дезинтегранта, опудривающего компонента, красителя и пленкообразующей композиции. Для оценки профилей высвобождения амлодипина в качестве референтного препарата использовали оригинальный препарат Норваск®, таблетки 5 мг. Смешение проводили в лабораторном смесителе типа «пьяная бочка» DGN-II (Shanghai Unique Machinery Technology Co., Ltd., Китай); мини-таблетки прессовали на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе DP30A (Beijing Gylongli Sci. & Tech.Co., Ltd., Китай); пленочные покрытия на мини-таблетки-ядра наносили с помощью лабораторной установки BGB-1 (Chongqing Jinggong Pharmaceutical Machinery Co., Ltd., Китай). Оценку технологических свойств АФС и таблеточных смесей, а также контроль качества полученных мини-таблеток осуществляли по методикам Государственной фармакопеи РФ XIV издания.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В результате исследования обоснован оптимальный состав ВВ группы наполнителей (лактозы моногидрат, МКЦ и кальция гидрофосфат безводный в соотношении 1 : 1 : 1) для получения мини-таблеток-ядер амлодипина 2,5 мг и 5 мг методом прямого прессования. Для различия дозировок и возможности дальнейшего инкапсулирования мини-таблеток разработана технология покрытия цветными пленочными оболочками мини-таблеток-ядер амлодипина 2,5 мг и 5 мг. Установлена эквивалентность профилей высвобождения амлодипина из разработанных мини-таблеток профилю высвобождения амлодипина из референтного препарата.

Заключение

Заключение. Разработаны состав и технология мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг, покрытых пленочной оболочкой, являющихся одним из компонентов полипилла, содержащего оригинальную комбинацию ЛС для персонализированной терапии АГ.

Introduction

Introduction. A personalized choice of antihypertensive combinations and doses is one of the promising trend in the field of combination therapy of arterial hypertension (AH). A polypill as a solid gelatin capsule with combination of mini-tablets can be used to realise this concept.

Aim

Aim. Development of the composition and technology of Amlodipine 2,5 mg and 5 mg film-coated mini-tablets as a polypill-component for the personalized therapy of AH.

Materials and methods

Materials and methods. Active pharmaceutical ingredient (API) Amlodipine besylate (Glochem Industries Private Ltd., India) and excipients, such as diluent, disintegrant, lubricant, dye and premix for film coating, were used. Norvasc®, 5 mg tablets were used as a reference drug to estimate the release profile of Amlodipine. API and excipients were mixed in a «drunken barrel» mixer DGN-II (Shanghai Unique Machinery Technology Co., Ltd., China); mini-tablets were obtained on a DP30A laboratory automatic single-punch tablet press (Beijing Gylongli Sci. & Tech. Co., Ltd., China); film coatings on mini-tablets-cores were applied by using a BGB-1 laboratory machine (Chongqing Jinggong Pharmaceutical Machinery Co., Ltd., China). Assessment of technological characteristics of API and tablet mixtures and quality control of mini-tablets were conducted by the methods of State Pharmacopoeia of the Russian Federation XIV ed.

Results and discussion

Results and discussion. As a result of the study, the optimal composition of the excipients of the fillers group (lactose monohydrate, MCC and anhydrous calcium hydrogen phosphate in a ratio of 1 : 1 : 1) for the production of Amlodipine 2,5 mg and 5 mg mini-tablets-cores by direct compression was established. The technology of applying film coatings was developed. The equivalence of the release profiles of Amlodipine from the developed mini-tablets to the release profile of the reference drug was established.

Conclusion

Conclusion. The composition and technology of Amlodipine 2,5 mg and 5 mg film-coated mini-tablets as a polypill-component for the personalized therapy of AH were developed.

артериальная гипертензияполипиллмини-таблеткиамлодипинпрямое прессованиеоднородность дозированияпленочная оболочкавысвобождение

arterial hypertensionpolypillmini-tabletsAmlodipinedirect compressioncontent uniformityfilm coatingrelease

Результаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.

The results of the work were obtained using the equipment of the Center for Collective Use "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University" within the framework of agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021 with the financial support of the Ministry of Education and Science of Russia.

References1

Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых». М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2020. 161 с.

Clinical recommendations «Arterial hypertension in adults». Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii; 2020. 161 p. (In Russ.)

Ishida T., Oh A., Hiroi S., Shimasaki Y., Nishigaki N., Tsuchihashi T. Treatment patterns and adherence to antihypertensive combination therapies in Japan using a claims database. Hypertension Research. 2019;42(2):249–256. DOI: 10.1038/s41440-018-0127-0.

Teo K., Yusuf S. Polypill variants (Quarter pill trials). American Journal of Hypertension. 2018;31(7):758–761. DOI: 10.1093/ajh/hpy040.

Atkins E. R., Chow C. K. Low-dose combination therapy for initial treatment of hypertension. Current Hypertension Reports. 2020;22(9):65. DOI: 10.1007/s11906-020-01069-7.

Campbell N. R. C. A step in the global effort to control hypertension: Fixed dose combination antihypertensive drugs. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich). 2019;21(9):1426–1428. DOI: 10.1111/jch.13683.

Tserkovnaya K. M., Kotsur Yu. M., Okovityi S. V., Ivkin D. Yu., Kulikov A. N., Flisyuk E. V., Narkevich I. A. Polypill concept in the treatment of arterial hypertension (review). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;56(5):577–582. DOI: 10.1007/s11094-022-02678-z.

Menditto E., Orlando V., De Rosa G., Minghetti P., Musazzi U. M., Cahir C., Kurczewska-Michalak M., Kardas P., Costa E., Sousa Lobo J. M., Almeida I. F. Patient centric pharmaceutical drug product design – The impact on medication adherence. Pharmaceutics. 2020;12(1):44. DOI: 10.3390/pharmaceutics12010044.

Mitra B., Chang J., Wu S. J., Wolfe C. N., Ternik R. L., Gunter T. Z., Victor M. C. Feasibility of mini-tablets as a flexible drug delivery tool. International Journal of Pharmaceutics. 2017;525(1):149–159. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.04.037.

Janczura M., Sip S., Cielecka-Piontek J. The development of innovative dosage forms of the fixed-dose combination of active pharmaceutical ingredients. Pharmaceutics. 2022;14(4):834. DOI: 10.3390/pharmaceutics14040834.

Luo Y., Ren L., Jiang M., Chu Y. Anti-hypertensive efficacy of amlodipine dosing during morning versus evening: A meta-analysis. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2019;20(2):91–98. DOI: 10.31083/j.rcm.2019.02.31814.

Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 2, 3. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2018. 7019 с.

State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV ed. V. 2, 3. Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii; 2018. 7019 p. (In Russ.)

Коцур Ю. М., Ладутько Ю. М., Наркевич И. А., Флисюк Е. В. Прогнозирование состава таблеток с пролонгированным высвобождением на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с применением метода SeDeM. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4–1):54–62. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.

Kotsur Ju. M., Ladytko Ju. M., Narkevich I. A., Flisyuk E. V. Prediction of the composition of prolonged release tablets based on 4,4’-(propandiamido) sodium dibenzoate using the SeDeM method. Drug development & registration. 2021;10(4–1):54–62. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.

Rowe R. C., Sheskey P. J., Quinn M. E. Handbook of pharmaceutical excipients. Sixth edition. London: Pharmaceutical Press; 2009. 888 p.

Seo K. S., Bajracharya R., Lee S. H., Han H. K. Pharmaceutical application of tablet film coating. Pharmaceutics. 2020;12(9):853. DOI: 10.3390/pharmaceutics12090853.

Стрелкова А. В., Флисюк Е. В. Проблемы нанесения пленочных покрытий при трансфере технологий. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):150–159. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-150-159.

Strelkova A. V., Flisyuk E. V. Problems of applying film coatings during scale-up technology. Drug development & registration. 2022;11(4):150–159. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-150-159.

Шохин И. Е., Раменская Г. В., Василенко Г. Ф., Малашенко Е. А. Сравнительная кинетика растворения и биофармацевтические свойства лекарственных средств амлодипина. Фармация. 2010;5:13–15.

Shohin I. E., Ramenskaya G. V., Vasilenko G. F., Malashenko E. A. In vitro equivalence dissolution test and biopharmaceutical properties of Amlodipine drugs. Pharmacy. 2010;5:13–15. (In Russ.)

Смехова И. Е., Перова Ю. М., Кондратьева И. А., Родыгина А. Н., Турецкова Н. Н. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013;1(2):50–61.

Smekhova I. E., Petrova Yu. M., Kondratieva I. A., Rodygina A. N., Turetskova N. N. The «Dissolution» test and modern approaches to assessing the equivalence of medicines. Drug development & registration. 2013;1(2):50–61. (In Russ.)

Benet L. Z, Sodhi J. K. Can in vitro-in vivo extrapolation be successful? Recognizing the incorrect clearance assumptions. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2022;111(5):1022–1035.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.