pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4-1517pharmjournal-1665Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка состава таблетированной лекарственной формы индуктора монооксигеназной системы гепатоцитов на основе 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантинаDevelopment of the Tablet Dosage Form Composition for the Inductor of Hepatocytes Monooxygenase System Based on 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthinehttps://orcid.org/0009-0001-9625-0498ПетраковА. И.PetrakovA. I.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moscow tract, Tomsk, 634050

aipp19@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0600-5764ШейкинВ. В.SheikinV. V.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moscow tract, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0001-5505-7141КривощёковС. В.KrivoshchekovS. V.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moscow tract, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0001-7699-5719БезверхняяЕ. А.BezverkhniaiaE. A.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moscow tract, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-1120-4979ГурьевА. М.GuryevA. M.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moscow tract, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-2153-7945БелоусовМ. В.BelousovM. V.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moscow tract, Tomsk, 634050

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation202324112023124189196Copyright © Петраков А.И., Шейкин В.В., Кривощёков С.В., Безверхняя Е.А., Гурьев А.М., Белоусов М.В., 20232023Петраков А.И., Шейкин В.В., Кривощёков С.В., Безверхняя Е.А., Гурьев А.М., Белоусов М.В.Petrakov A.I., Sheikin V.V., Krivoshchekov S.V., Bezverkhniaia E.A., Guryev A.M., Belousov M.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1665Введение

Введение. Депрессия цитохромов Р450 является одной из причин низкой эффективности терапии гепатитов. В ряде исследований подтверждена необходимость применения индукторов монооксигеназной системы гепатоцитов (МСГ) для повышения эффективности лечения хронических гепатитов и цирроза различного генеза. Перспективным веществом-индуктором МСГ является 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантин (ДПДТК), обладающий детоксицирующей и цитопротективной активностью на моделях острой гипобарической гипоксии, ишемии печени, неконъюгированной гипербилирубинемии, токсическом гепатите. Для разработки лекарственной формы 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина необходимо изучить его технологические свойства.

Цель

Цель. Разработка таблетированной лекарственной формы 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина методом прямого прессования.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследовали субстанцию 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина (серия DPDX270216001). Лактозы моногидрат (ЛМ) (200-559-2, ООО «Нефтегазхимкомплект», Россия), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) (100-32-2, Silverline chemicals Ltd., Индия), крахмал картофельный, гидроксипропилцеллюлоза (ZW180113, Fengchen Group Co., Ltd., Китай), тальк (ООО «Агат-Мед», Россия) и магния стеарат (209-150-3, Ataman Chemicals) были рассмотрены в качестве вспомогательных веществ. Исследование субстанции проводили по показателям: описание, потеря в массе при высушивании, фракционный состав, сыпучесть, насыпная плотность, пористость, прессуемость, сила выталивания таблетки из матрицы. Таблеточные массы оценивали по показателям: сыпучесть, насыпная плотность, прессуемость, сила выталкивания таблетки из матрицы. Анализ получаемых таблеток проводили по параметрам: средняя масса, прочность на раздавливание, распадаемость. Испытания проводились в соответствии с Государственной фармакопеей (ГФ) РФ.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Выявлено, что субстанция ДПДТК имеет плохую прессуемость, низкую сыпучесть, малую насыпную массу и высокую пористость. Добавление ЛМ и МКЦ улучшило показатель прессуемости, но увеличило силу выталкивания таблетки из матрицы. Последующее добавление магния стеарата снизило силу выталкивания таблетки из матрицы в 5 раз. Сыпучесть таблеточной массы возросла до 3,5–4,0 г/с, как и время распадаемости таблеток (13–14 мин). Введение 10 % дезинтеграторов улучшило показатель распадаемости (11–12 мин).

Заключение

Заключение. На основе изученных свойств субстанции разработан оптимизированный состав таблетируемой массы Показана возможность получения лекарственной формы – таблетки ДПДТК методом прямого прессования.

Introduction

Introduction. Cytochromes P450 depression is the reason for the low effectiveness of etiotropic and pathogenetic therapy of hepatitis. Recent experimental and clinical studies demonstrated the need for use of inducers of hepatocytes monooxygenase system to increase the effectiveness of treatment of chronic hepatitis and cirrhosis. 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine is a promising inducer of hepatocytes monooxygenase system with detoxifying and cytoprotective activity demonstrated in models of acute hypobaric hypoxia, liver ischemia, unconjugated hyperbilirubinemia, toxic hepatitis. Development of a dosage form for 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine requires evaluation of its technological properties which was the aim of the present study.

Aim

Aim. Preparation of a tablet dosage form for 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine by direct pressing.

Materials and methods

Materials and methods. The object of the study was the substance of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine (DPDX270216001 series). Lactose monohydrate (200-559-2, LLC "Neftegazkhimkomplekt", Russia), microcrystalline cellulose (100-32-2, Silverline chemicals Ltd., India), potato starch, hydroxypropyl cellulose (ZW180113, Fengchen Group Co., Ltd., Китай), talc (LLC "Agat-Med", Russia), magnesium stearate (209-150-3, Ataman Chemicals) were used as excipients. Evaluation of the substance properties was carried according to the following indicators: appearance, loss on drying, fractional composition, flowability, bulk density, porosity, tablet compression (cohesion), ejection force of the tablet from matrix. Tablet masses were evaluated according to the following indicators: flowability, bulk density, tablet compression (cohesion), ejection force of the tablet from matrix. The tablets were obtained by the method of direct pressing. The analysis of obtained tablets were carried out according to the following parameters: average weight, crushing strength, disintegration. The tests were carried out in accordance with the Russian Federation State Pharmacopoeia.

Results and discussion

Results and discussion. The substance demonstrated poor compression (cohesion), low flowability, low bulk density and high porosity. The addition of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose improved the cohesion (compression) parameter, but increased the ejection force of the tablet from matrix. The subsequent addition of magnesium stearate reduced the ejection force of the tablet from matrix by 5 times. The flowability of the tablet mass increased to 3,5–4,0 g/s, the disintegration time of the tablets increased (13–14 min). The introduction of 10 % disintegrators into the mold improved the disintegration rates.

Conclusion

Conclusion. Based on the studied properties of the substance, was developed the optimal ratio of tablet mass. The possibility of obtaining a dosage form – tablets of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine by direct pressing was show.

монооксигеназная система гепатоцитовцитохром Р450прямое прессованиеиндуктор МОСтаблеткиmonooxygenase system of hepatocytescytochrome P450direct tablet pressinginducer of the monooxygenase system of hepatocytestabletsReferencesНовожеева Т. П., Смагина М. И., Черевко Н. А., Фатеева С. Н. Бензонал и фторбензобарбитал – индукторы фенобарбиталового типа монооксигеназной системы печени. Бюллетень сибирской медицины. 2011;10(5):78–81. DOI: 10.20538/1682-0363-2011-5-78-81.Novozheyeva T. P., Smagina M. I., Cherevko N. A., Fateyeva S. N. Benzobarbital and fluorbenzobarbital – hepatic monooxygenase system phenobarbital-like inducers. Bulletin of Siberian Medicine. 2011;10(5):78–81. (In Russ.) DOI: 10.20538/1682-0363-2011-5-78-81.Lammert C., Imler T., Teal E., Chalasani N. Patients With Chronic Liver Disease Suggestive of Nonalcoholic Fatty Liver Disease May Be at Higher Risk for Drug-Induced Liver Injury. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2019;17(13):2814–2815. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.12.013.Lammert C., Imler T., Teal E., Chalasani N. Patients With Chronic Liver Disease Suggestive of Nonalcoholic Fatty Liver Disease May Be at Higher Risk for Drug-Induced Liver Injury. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2019;17(13):2814–2815. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.12.013.Ma J., Ghabril M., Chalasani N. Drug-Induced Acute-on-Chronic Liver Failure: Challenges and Future Directions. Clinics in Liver Disease. 2023;27(3):631–648. DOI: 10.1016/j.cld.2023.03.007.Ma J., Ghabril M., Chalasani N. Drug-Induced Acute-on-Chronic Liver Failure: Challenges and Future Directions. Clinics in Liver Disease. 2023;27(3):631–648. DOI: 10.1016/j.cld.2023.03.007.Han S., Yang Z., Zhang T., Ma J., Chandler K., Liangpunsakul S. Epidemiology of Alcohol-Associated Liver Disease. Clinics in Liver Disease. 2021;25(3):483-492. DOI: 10.1016/j.cld.2021.03.009.Han S., Yang Z., Zhang T., Ma J., Chandler K., Liangpunsakul S. Epidemiology of Alcohol-Associated Liver Disease. Clinics in Liver Disease. 2021;25(3):483-492. DOI: 10.1016/j.cld.2021.03.009.Shoieb S. M., El-Ghiaty M. A., Alqahtani M. A., El-Kadi A. O. S. Cytochrome P450-derived eicosanoids and inflammation in liver diseases. Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 2020;147:106400. DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2019.106400.Shoieb S. M., El-Ghiaty M. A., Alqahtani M. A., El-Kadi A. O. S. Cytochrome P450-derived eicosanoids and inflammation in liver diseases. Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 2020;147:106400. DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2019.106400.Nishimura Y., Kurata N., Sakurai E., Yasuhara H. Inhibitory Effect of Antituberculosis Drugs on Human Cytochrome P450-Mediated Activities. Journal of Pharmacological Sciences. 2004;96(3):293–300. DOI: 10.1254/jphs.fp0040296.Nishimura Y., Kurata N., Sakurai E., Yasuhara H. Inhibitory Effect of Antituberculosis Drugs on Human Cytochrome P450-Mediated Activities. Journal of Pharmacological Sciences. 2004;96(3):293–300. DOI: 10.1254/jphs.fp0040296.Sadeghi S. J., Ferrero S., Di Nardo G., Gilardi G. Drug–drug interactions and cooperative effects detected in electrochemically driven human cytochrome P450 3A4. Bioelectrochemistry. 2012;86:87–91. DOI: 10.1016/j.bioelechem.2012.02.010.Sadeghi S. J., Ferrero S., Di Nardo G., Gilardi G. Drug–drug interactions and cooperative effects detected in electrochemically driven human cytochrome P450 3A4. Bioelectrochemistry. 2012;86:87–91. DOI: 10.1016/j.bioelechem.2012.02.010.Ковалева И. Ю. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017;9(1):51–61. DOI: 10.17749/2077-8333.2017.9.1.051-061.Kovaleva I. Yu. Adverse effects of antiepileptic drugs. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2017;9(1):51-61. (In Russ.) DOI: 10.17749/2077-8333.2017.9.1.051-061.Газизова И. Р., Алехин Е. К. Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментной системы гепазана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;5:96–98.Gazizova I. R., Alekhin E. K. Antitoxic properties of the new inducer of the microsomal enzyme system hepazan. Éksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2001;5:96–98. (In Russ.)Никитин Н. А., Халиуллин Ф. А., Алехин Е. К., Токунова Э. Ф., Тюрина О. В., Клен Е. Э., Тюрина Л. А. Зависимости «структура-активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение II Исследование индукторов. Химико-фармармацевтический журнал. 2001;6:46–49.Nikitin N. A., Khaliullin F. A., Alekhin E. K., Tokunova E. F., Tyurina O. V., Klen E. E., Tyurina L.A. Structure-activity relationships of microsomal enzyme modulators systems. Message II Study of inductors. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2001;6:46–49. (In Russ.)Нестеренко В. Г., Болгарин Р. Н., Рудой Б. А., Салахетдинов Д. Х., Казаишвили Ю. Г., Щербакова В. С., Никитина Н. А., Медведев Ю. В., Фишер Е. Н., Малашенко Е. А., Шохин И. Е. Разработка гастроретентивной лекарственной формы нового перспективного противотуберкулезного лекарственного средства макозинон. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(3):55–69. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-3-55-69.Nesterenko V. G., Bolgarin R. N., Rudoy B. A., Salakhetdinov D. K., Kazaishvili Yu. G., Scherbakova V. S., Nikitina N. A., Medvedev Yu. V., Fisher E. N., Malashenko E. A., Shohin I. E. Development of a Gastro-retentive Dosage Form of a New Promising Anti-tuberculosis Drug Macozinone. Drug development & registration. 2021;10(3):55–69. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-3-55-69.Махкамов С. М. Основы таблеточного производства. Ташкент: Фан; 2004. 148 c.Mahkamov S. M. Fundamentals of tablet production. Tashkent: Fan; 2004. 148 p. (In Russ.)Кугач В. В., Костантин Ж., Скулович З. Б., Петров В. В. Применение компактирования в производстве таблеток с рибофлавином. Вестник фармации. 2007;3(37):60–68.Kugach V. V., Kostantin Zh., Skulovich Z. B., Petrov V. V. Application of compaction in the production of tablets with riboflavin. Vestnik farmacii. 2007;3(37):60–68. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.