pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4-1646pharmjournal-1666Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESХолеотропная активность экстракта ладанника шалфеелистногоCholeotropic Activity of Cistus salviifolius Extracthttps://orcid.org/0000-0002-8464-7711СемивеличенкоЕ. Д.SemivelichenkoE. D.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-4938-1321ИвкинаА. С.IvkinaA. S.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-8231-6364КараваеваА. В.KaravaevaA. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-2448-513XГришинаА. Ю.GrishinaA. Yu.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-9423-7249ЕлецкаяЕ. И.EletskayaE. I.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-8138-6408КрасноваМ. В.KrasnovaM. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-7573-1719СидоровК. О.SidorovK. O.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-1343-4663ТитовичИ. А.TitovichI. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

dmitry.ivkin@pharminnotech.comФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian Federation202324112023124247253Copyright © Семивеличенко Е.Д., Ивкина А.С., Караваева А.В., Гришина А.Ю., Елецкая Е.И., Краснова М.В., Сидоров К.О., Титович И.А., Ивкин Д.Ю., 20232023Семивеличенко Е.Д., Ивкина А.С., Караваева А.В., Гришина А.Ю., Елецкая Е.И., Краснова М.В., Сидоров К.О., Титович И.А., Ивкин Д.Ю.Semivelichenko E.D., Ivkina A.S., Karavaeva A.V., Grishina A.Y., Eletskaya E.I., Krasnova M.V., Sidorov K.O., Titovich I.A., Ivkin D.Y.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1666Введение

Введение. Известно, что ряд видов рода ладанник используется в средиземноморской народной медицине в виде настоев и травяных чаев для лечения проблем с пищеварением и ОРВИ. Накопились эмпирические данные о том, что экстракт ладанника шалфеелистного улучшает состояние больных с хроническими холестатическими заболеваниями печени (ХЗП). В настоящее время единственным общепринятым препаратом для медикаментозного лечения большинства ХЗП является урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

Цель

Цель. Сравнительная оценка эффективности испытуемого экстракта ладанника шалфеелистного (на 2 уровнях доз) и референтного препарата урсодезоксихолевой кислоты Урсосан® (в терапевтической дозе) при внутрижелудочном введении мышам на модели холестаза, вызванного внутрижелудочным введением в течение 20 дней масляного раствора альфа-нафтилизотиоцианата (АНИТ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Модель холестаза вызвали внутрижелудочным введением мышам в течение 20 дней масляного раствора альфа-нафтилизотиоцианата. В сыворотке крови подопытных животных определяли следующие биохимические показатели: аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, щелочную фосфатазу, общий белок, холестерин общий, билирубин, триглицериды, альбумины. Гистологическому анализу подвергались печень и желчный пузырь.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Экстракт ладанника в терапевтической дозе 253 мг/кг и в дозе, превышающей терапевтическую (506 мг/кг), а также референтный препарат урсодезоксихолевой кислоты Урсосан® в терапевтической дозе 150 мг/кг снижали уровень аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, повышенный после введения АНИТ, до уровня в контрольной группе без патологии. Отклонения от контроля других показателей (аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего белка, холестерина общего, билирубина, триглицеридов, альбуминов) были статистически незначимы. Гистологический анализ печени и желчного пузыря показал, что выраженность баллоной дистрофии и холецистита значительно снижалась при лечении экстрактом ладанника в двух дозах, но не после введения препарата сравнения. На выраженность холестаза экстракт ладанника оказывал слабое влияние в отличие от препарата урсодезоксихолевой кислоты, который был более эффективным в отношении данной патологии.

Заключение

Заключение. Проведенное исследование на фоне сообщений об эффективности экстракта ладанника шалфеелистного в клинической практике позволяет рекомендовать его к использованию в качестве компонента комбинированной терапии пациента с гепатобилиарной патологией и как средство фармакопревенции у здоровых людей при наличии факторов риска.

Introduction

Introduction. It is known that a number of species of the genus Cistus are used in Mediterranean folk medicine in the form of infusions and herbal teas to treat digestive problems and acute respiratory virus infection. Empirical data have accumulated that sage incense extract improves the condition of patients with chronic cholestatic liver diseases (CLDs). Currently, only ursodeoxycholic acid (UDCA) is the generally accepted drug for the treatment of most CLDs.

Aim

Aim. Comparative efficacy evaluation of Cistus salviifolius extract (at 2 doses levels) compared to the reference medicine ursodeoxycholic acid Ursosan® (at a therapeutic dose) in intragastric administration to mice in a cholestasis model induced by intragastric administration of alphanaphthylisothiocyanate (ANIT) oil solution during 20 Days.

Materials and methods

Materials and methods. The cholestase model was induced by intragastric administration of an alpha-naphthylisothiocyanate oil solution to mice during 20 days. The following biochemical parameters were determined in the serum of experimental animals: alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, total protein, total cholesterol, bilirubin, triglycerides, albumins. Histological analysis was performed on the liver and gallbladder.

Results and discussion

Results and discussion. Cistus salviifolius extract at a therapeutic dose of 253 mg/kg and at a dose exceeding the therapeutic dose (506 mg/kg), as well as the reference medicine of Ursodeoxycholic acid Ursosan® at a therapeutic dose of 150 mg/kg reduced the level of aspartate aminotransferase in serum increased after ANIT administration to a level of the control group without pathology. Deviations of other parameters from the control group (alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, total protein, total cholesterol, bilirubin, triglycerides, albumins) were statistically insignificant. Histological analysis of the liver and gallbladder demonstrated that the severity of ballooning degeneration and cholecystitis were significantly reduced in groups which was treated by Cistus salviifolius extract at two doses, but not in the group with reference drug. The severity of cholestasis was poorly influenced by Cistus salviifolius extract in contrast to ursodeoxycholic acid, which was more effective for this pathology.

Conclusion

Conclusion. The conducted study against the background of reports on the effectiveness of the Cistus salviifolius extract in clinical practice allows to recommend its use as a component of combined therapy of a patient with hepatobiliary pathology and as a pharmacoprevention in healthy people in the presence of risk factors.

холестазбаллонная дистрофияхолециститгепатитурсодезоксихолевая кислотаальфа-нафтилизотиоцианатУрсосан®Cistus salviifolius L.cholecystitisballooning degenerationcholecystitishepatitisursodeoxycholic acidalpha-naphthylisothiocyanateUrsosan®Cistus salviifoliusРезультаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results of the work were obtained using equipment the Сore Shared Research Facilities "Analytical Center" of the Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, with financial support from the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15-2021-685; dated 26 July 2021 on the provision of the Federal budget grants).ReferencesИвашкин В. Т., Широкова Е. Н., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Шифрин О. С., Маев И. В., Трухманов А. С. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(2):41–57.Ivashkin V. T., Shirokova E. N., Mayevskaya M. V., Pavlov Ch. S., SHifrin O. S., Mayev I. V., Trukhmanov A. S. Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association and the Russian Society on Study of the Liver on Diagnostics and Treatment of Cholestasis. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;25(2):41–57. (In Russ.)Yokoda R. T., Rodriguez E. A. Review: Pathogenesis of cholestatic liver diseases. World Journal of Hepatology. 2020;12(8):423–435. DOI: 10.4254/wjh.v12.i8.423.Yokoda R. T., Rodriguez E. A. Review: Pathogenesis of cholestatic liver diseases. World Journal of Hepatology. 2020;12(8):423–435. DOI: 10.4254/wjh.v12.i8.423.Полунина Т. Е. Терапевтические подходы к лечению холестатических заболеваний печени. Терапия. 2019;3:99–108.Polunina T. E. Therapeutic approaches to the treatment of cholestatic liver diseases. Therapy. 2019;3:99–108. (In Russ.) DOI: 10.18565/therapy.2019.3.99-108.Волынец Г. В., Хавкин А. И. Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени. Лечащий врач. 2020;6:62–68.Volynets G. V., Khavkin A. I. Ursodeoxycholic acid and liver disease. Attending doctor. 2020;6:62–68. (In Russ.) DOI: 10.26295/OS.2020.75.99.012.Papaefthimiou D., Papanikolaou A., Falara V. Genus Cistus: a model for exploring labdane-type diterpenes’ biosynthesis and a natural source of high value products with biological, aromatic, and pharmacological properties Frontiers in Chemistry. Agricultural Biological Chemistry. 2014;2:35.Papaefthimiou D., Papanikolaou A., Falara V. Genus Cistus: a model for exploring labdane-type diterpenes’ biosynthesis and a natural source of high value products with biological, aromatic, and pharmacological properties Frontiers in Chemistry. Agricultural Biological Chemistry. 2014;2:35.Tomás-Menor L., Morales-Soto A., Barrajón-Catalán E. Correlation between the antibacterial activity and the composition of extracts derived from various Spanish Cistus species. Food and Chemical Toxicology. 2013;55:313–322.Tomás-Menor L., Morales-Soto A., Barrajón-Catalán E. Correlation between the antibacterial activity and the composition of extracts derived from various Spanish Cistus species. Food and Chemical Toxicology. 2013;55:313–322.Fernández-Calvet A., Euba B., Caballero L., Díez-Martínez R., Menéndez M., de Solórzano C. O., Leiva J., Micol V., Barrajón-Catalán E., Garmendia J. Preclinical Evaluation of the Antimicrobial-Immunomodulatory Dual Action of Xenohormetic Molecules against Haemophilus influenza Respiratory Infection. Biomolecules. 2019;9(12):891; DOI: 10.3390/biom9120891.Fernández-Calvet A., Euba B., Caballero L., Díez-Martínez R., Menéndez M., de Solórzano C. O., Leiva J., Micol V., Barrajón-Catalán E., Garmendia J. Preclinical Evaluation of the Antimicrobial-Immunomodulatory Dual Action of Xenohormetic Molecules against Haemophilus influenza Respiratory Infection. Biomolecules. 2019;9(12):891; DOI: 10.3390/biom9120891.Carev I., Maravić A., Ilić N., Čulić V. Č., Politeo O., Zorić Z., Radan M. UPLC-MS/MS Phytochemical Analysis of Two Croatian Cistus Species and Their Biological Activity. Life. 2020;10:112. DOI: 10.3390/life10070112.Carev I., Maravić A., Ilić N., Čulić V. Č., Politeo O., Zorić Z., Radan M. UPLC-MS/MS Phytochemical Analysis of Two Croatian Cistus Species and Their Biological Activity. Life. 2020;10:112. DOI: 10.3390/life10070112.Álvarez-Martínez F. J., Rodríguez J. C., Borrás-Rocher F., Barrajón-Catalán E., Micol V. The antimicrobial capacity of Cistus salviifolius and Punica granatum plant extracts against clinical pathogens is related to their polyphenolic composition. Scientifc Reports. 2021;11:588.Álvarez-Martínez F. J., Rodríguez J. C., Borrás-Rocher F., Barrajón-Catalán E., Micol V. The antimicrobial capacity of Cistus salviifolius and Punica granatum plant extracts against clinical pathogens is related to their polyphenolic composition. Scientifc Reports. 2021;11:588.Zalegh I., Akssira M., Bourhia M., Mellouki F., Rhallabi N., Salamatullah A. M., Alkaltham M. S., Alyahya H. K., Mhand R. A. A Review on Cistus sp.: Phytochemical and Antimicrobial Activities. Plants. 2021;10:1214. DOI: 10.3390/plants10061214.Zalegh I., Akssira M., Bourhia M., Mellouki F., Rhallabi N., Salamatullah A. M., Alkaltham M. S., Alyahya H. K., Mhand R. A. A Review on Cistus sp.: Phytochemical and Antimicrobial Activities. Plants. 2021;10:1214. DOI: 10.3390/plants10061214.Есаулкова Я. Л., Мурылева А. А., Синегубова Е. О., Беляевская С. В., Гаршинина А. В., Киреева М. А., Волобуева А. С., Слита А. В., Кадырова Р. А., Зарубаев В. В. Механизмы противовирусной активности экстракта ладанника шалфеелистного (Cistus salviifolius) в отношении респираторных вирусов человека. Антибиотики и химиотерапия. 2020;65(7–8):8–17. DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-7-8-8-17.Esaulkova Y. L., Muryleva A. A., Sinegubova E. O., Belyaevskaya S. V., Garshinina A. V., Kireeva M. A., Volobueva A. S., Slita A. V., Kadyrova R. A., Zarubaev V. V. Mechanisms of Antiviral Activity of Cistus Salviifolius Extract Against Human Respiratory Viruses. Antibiotics and Chemotherapy. 2020;65(7–8):8–17. (In Russ.) DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-7-8-8-17.Bouabidi M., Salamone F. L., Gadhi C. Efficacy of Two Moroccan Cistus Species Extracts against Acne Vulgaris: Phytochemical Profile, Antioxidant, Anti-Inflammatory and Antimicrobial Activities. Molecules. 2023;28(6):2797. DOI: 10.3390/molecules28062797.Bouabidi M., Salamone F. L., Gadhi C. Efficacy of Two Moroccan Cistus Species Extracts against Acne Vulgaris: Phytochemical Profile, Antioxidant, Anti-Inflammatory and Antimicrobial Activities. Molecules. 2023;28(6):2797. DOI: 10.3390/molecules28062797.Ramiro Boy F., Casquete R., Martínez A., de Guía Córdoba M., Ruíz-Moyano S., José Benito M. Antioxidant, Antihypertensive and Antimicrobial Properties of Phenolic Compounds Obtained from Native Plants by Different Extraction Methods. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2021;18(5):2475. DOI: 10.3390/ijerph18052475.Ramiro Boy F., Casquete R., Martínez A., de Guía Córdoba M., Ruíz-Moyano S., José Benito M. Antioxidant, Antihypertensive and Antimicrobial Properties of Phenolic Compounds Obtained from Native Plants by Different Extraction Methods. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2021;18(5):2475. DOI: 10.3390/ijerph18052475.Alamami A., Elshibani F., Alshalmani S. et al. High-performance Liquid Chromatography Analysis and Antimicrobial Activities of Libyan Cistus salviifolius Extract. Journal of Pharmaceutical Research International. 2021;33(56A):32–40.Alamami A., Elshibani F., Alshalmani S. et al. High-performance Liquid Chromatography Analysis and Antimicrobial Activities of Libyan Cistus salviifolius Extract. Journal of Pharmaceutical Research International. 2021;33(56A):32–40.Abu-Orabi S. T., Al-Qudah M. A., Saleh N. R., Bataineh T. T., Obeidat S. M., Al-Sheraideh M. S., Al-Jaber H. I., Tashtoush H. I., Lahham J. N. Antioxidant Activity of Crude Extracts and Essential Oils from Flower Buds and Leaves of Cistus creticus and Cistus salviifolius. Arabian Journal of Chemistry. 2020;13(7):6256–6266. DOI: 10.1016/j.arabjc.2020.05.043.Abu-Orabi S. T., Al-Qudah M. A., Saleh N. R., Bataineh T. T., Obeidat S. M., Al-Sheraideh M. S., Al-Jaber H. I., Tashtoush H. I., Lahham J. N. Antioxidant Activity of Crude Extracts and Essential Oils from Flower Buds and Leaves of Cistus creticus and Cistus salviifolius. Arabian Journal of Chemistry. 2020;13(7):6256–6266. DOI: 10.1016/j.arabjc.2020.05.043.Sayah K., Mrabti H. N., Belarj B. Evaluation of antidiabetic effect of Cistus salviifolius L. (Cistaceae) in streptozotocin-nicotinamide induced diabetic mice. The Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. 2021;32(2):121–127. DOI: 10.1515/jbcpp-2020-0044.Sayah K., Mrabti H. N., Belarj B. Evaluation of antidiabetic effect of Cistus salviifolius L. (Cistaceae) in streptozotocin-nicotinamide induced diabetic mice. The Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. 2021;32(2):121–127. DOI: 10.1515/jbcpp-2020-0044.Tingting Ya., Huifang M., Dengqiu X. Early indications of ANIT-induced cholestatic liver injury: Alteration of hepatocyte polarization and bile acid homeostasis. Food and Chemical Toxicology. 2017;110:1–12.Tingting Ya., Huifang M., Dengqiu X. Early indications of ANIT-induced cholestatic liver injury: Alteration of hepatocyte polarization and bile acid homeostasis. Food and Chemical Toxicology. 2017;110:1–12.Freireich E. J., Gehan E. A., Rail D. P., Schmidt L. H., Skipper H. E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemotherapy Reports. 1966;50(4):219–244.Freireich E. J., Gehan E. A., Rail D. P., Schmidt L. H., Skipper H. E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemotherapy Reports. 1966;50(4):219–244.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. М.: Гриф и К; 2012.Guidelines for Preclinical Trials of Medicinal Products. Part 1. Moscow: Grif I K; 2012. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.