pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1600pharmjournal-1685Research ArticleПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВRESEARCH AND DEVELOPMENT OF NEW DRUG PRODUCTSИсследование зависимости «структура – анальгетическая активность» с использованием молекулярного докинга по циклооксигеназам 1 и 2 в ряду 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионовInvestigation of the «Structure – analgesic activity» Relationship Using Molecular Docking for Cyclooxygenases 1 and 2 in the Series 5-N-arylaminocarbonyl-6-(get)aryl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-thioneshttps://orcid.org/0000-0003-3171-0438БузмаковаН. А.BuzmakovaN. A.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

buzmakova_pfa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7820-2591АндрюковК. В.АndryukovK. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0002-9932-9628ЗамараеваТ. М.ZamaraevaT. M.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0003-2227-8313РудаковаИ. П.RudakovaI. P.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0009-0009-7473-5505ПодчезерцеваК. В.PodchezertsevaK. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0009-0008-0030-2654ГоманА. С.GomanA. S.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0009-0007-6948-0590АвдееваЕ. В.AvdeevaE. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0003-3924-3715СлеповаН. В.SlepovaN. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0001-8768-860XДозмороваН. В.DozmorovaN. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Perm State Pharmaceutical Academy" of the Ministry of Health of the Russian Federation202322122023124Приложение 11318Copyright © Бузмакова Н.А., Андрюков К.В., Замараева Т.М., Рудакова И.П., Подчезерцева К.В., Гоман А.С., Авдеева Е.В., Слепова Н.В., Дозморова Н.В., 20232023Бузмакова Н.А., Андрюков К.В., Замараева Т.М., Рудакова И.П., Подчезерцева К.В., Гоман А.С., Авдеева Е.В., Слепова Н.В., Дозморова Н.В.Buzmakova N.A., Аndryukov K.V., Zamaraeva T.M., Rudakova I.P., Podchezertseva K.V., Goman A.S., Avdeeva E.V., Slepova N.V., Dozmorova N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1685Введение

Введение. Методы молекулярного моделирования крайне популярны в научной среде в настоящее время. Величина проявляемого фармакологического действия во многом зависит от аффинитета вещества к биологической мишени. Молекулярный докинг позволяет оценить степень сродства исследуемого соединения с активным центром молекулярной мишени. Фермент циклооксигеназа (ЦОГ) играет ключевую роль в каскаде синтеза провоспалительных цитокинов и, как следствие, возникновении боли.

Цель

Цель. Выявить зависимость «структура – анальгетическая активность» с использованием метода молекулярного докинга по ферментам циклооксигеназа 1 и 2 типа в ряду 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объекты исследования – 19 соединений 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов. Исследование взаимодействия производных тетрагидропиримидина с ферментами ЦОГ 1 и 2 проведено методом молекулярного докинга программой AutoDock 4 с использованием скоринговых функций.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Описан молекулярный докинг 19 соединений 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов (I–XIX) по циклооксигеназам 1 и 2 (ЦОГ 1 и 2). Выполнены количественные исследования «структура – анальгетическая активность» в исследуемом ряду соединений зависимости экспериментальных значений анальгетической активности (ААэксп.) от скоринговых функций (BeCOX1, KiCOX1, BeCOX2, KiCOX2) и физико-химических дескрипторов (log Pрассч., рКарассч., рКврассч.). Проверкой на независимой выборке из 5 соединений найдено уравнение № 3 (ААрассч. 3 = 32,6215 – 4,4894 × BeЦОГ1 + 0,0066 × KiЦОГ1 + 3,6032 × log Pрассч. (R = 0,854, F = 9,01, S = 7,73, Q2LOO = 0,53), с высоким значением коэффициента корреляции прогнозных значений ААрассч. с экспериментальными (Rпрогн. = 0,878) и минимальной ошибкой прогноза (Sпрогн. = 6,74).

Заключение

Заключение. Получены модели «структура-активность» для прогнозирования анальгетической активности в ряду 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов. Результат прогноза биологической активности подтверждается значениями коэффициента корреляции (R), полученными при проверке моделей на независимых выборках.

Introduction

Introduction. Molecular modeling methods are very popular in the scientific community at the present time. The value of the pharmacological action depends on the affinity of the substance to the biological target. Molecular docking makes it possible to assess the degree of affinity of the studied compound with the active center of the molecular target. The enzyme cyclooxygenase (COX) plays a key role in the cascade of synthesis of proinflammatory cytokines and, as a consequence, in pain.

Aim

Aim. To identify the dependence "structure – analgesic activity" using the method of molecular docking for cyclooxygenase type 1 and type 2 in the series of 5-N-arylaminocarbonyl-6-(get)aryl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-thions.

Materials and methods

Materials and methods. 19 compounds 5-N-arylaminocarbonyl-6-(get)aryl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-thions are objects of research The study of the interaction of tetrahydropyridine derivatives with COX 1 and 2 was carried out by the method of molecular docking by the AutoDock 4 program using scoring functions.

Results and discussion

Results and discussion. Molecular docking of 5-N-arylaminocarbonyl-6-(get)aryl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-thions (I–XIX) with COX 1 and 2 is described. Quantitative studies of the "structure – analgesic activity" in the studied series of compounds of the dependence of experimental values of analgesic activity (ААex.) on scoring functions (BeCOX1, KiCOX1, BeCOX2, KiCOX2) and physico-chemical descriptors (log Ppred., рКаpred., рКvpred.) were performed. By checking on an independent sample of 5 compounds, equation No. 3 (ААpred. 3 = 32,6215 – 4,4894 × Becox1 + 0,0066 × Kicox1 + 3,6032 × log Ppred. (R = 0,854, F = 9,01, S = 7,73, Q2LOO = 0,53) was found, with a high value of the correlation coefficient of the predicted values ААex. with experimental values (Rpred. = 0,878) and a minimum forecast error (Spred. = 6,74).

Conclusion

Conclusion. The "structure-activity" models for predicting analgesic activity in a series of 5-N-arylaminocarbonyl-6-(get)aryl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-thions are obtained. The result of the prediction of biological activity is confirmed by the values of the correlation coefficient (R) obtained when testing models on independent samples.

5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1236-тетрагидропиримидин-2-тионымолекулярный докингциклооксигеназаанальгетическая активность5-N-arylaminocarbonyl-6-(get)aryl-4-methyl-1236-tetrahydropyrimidine-2-theonesmolecular dockingcyclooxygenaseanalgesic activityИсследование проведено при финансовой поддержке Пермского научно-образовательного центра «Рациональное недропользование», 2023 год.The study was carried out with the financial support of the Perm Scientific and Educational Center "Rational Subsoil Use", 2023.ReferencesShah K., Mujwar S., Gupta J.K., Shrivastava S. K., Мishra P. Molecular Docking and In Silico Cogitation Validate Mefenamic Acid Prodrugs as Human Cyclooxygenase-2 Inhibitor. ASSAY and Drug Development Technol. 2019;17(6):285–291. DOI: 10.1089/ADT.2019.943.Shah K., Mujwar S., Gupta J.K., Shrivastava S. K., Мishra P. Molecular Docking and In Silico Cogitation Validate Mefenamic Acid Prodrugs as Human Cyclooxygenase-2 Inhibitor. ASSAY and Drug Development Technol. 2019;17(6):285–291. DOI: 10.1089/ADT.2019.943.Elrayess R., Elgawish M. S., Elewa M., Nafie M. S., Elhady S. S., Yassen A. S. A. Synthesis, 3D-QSAR, and Molecular Modeling Studies of Triazole Bearing Compounds as a Promising Scaffold for Cyclooxygenase-2 Inhibition. Pharmaceuticals. 2020;13(11):370. DOI: 10.3390/ph13110370.Elrayess R., Elgawish M. S., Elewa M., Nafie M. S., Elhady S. S., Yassen A. S. A. Synthesis, 3D-QSAR, and Molecular Modeling Studies of Triazole Bearing Compounds as a Promising Scaffold for Cyclooxygenase-2 Inhibition. Pharmaceuticals. 2020;13(11):370. DOI: 10.3390/ph13110370.Khasimbi S., Ali F., Manda K., Sharma G., Wakode S. Dihydropyrimidinones Scaffold as a Promising Nucleus for Synthetic Profile and Various Therapeutic Targets: A Review. Current Organic Synthesis. 2021;18(3):270–293. DOI: 10.2174/1570179417666201207215710.Khasimbi S., Ali F., Manda K., Sharma G., Wakode S. Dihydropyrimidinones Scaffold as a Promising Nucleus for Synthetic Profile and Various Therapeutic Targets: A Review. Current Organic Synthesis. 2021;18(3):270–293. DOI: 10.2174/1570179417666201207215710.Zarren G., Shafiq N., Arshad U., Rafiq N., Parveen S., Ahmad Z. Copper-catalyzed one-pot relay synthesis of anthraquinone based pyrimidine derivative as a probe for antioxidant and antidiabetic activity. Journal of Molecular Structure. 2021;1227:129668. DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.129668.Zarren G., Shafiq N., Arshad U., Rafiq N., Parveen S., Ahmad Z. Copper-catalyzed one-pot relay synthesis of anthraquinone based pyrimidine derivative as a probe for antioxidant and antidiabetic activity. Journal of Molecular Structure. 2021;1227:129668. DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.129668.Taslimi P., Garibova E., Karamanc M., Zangenehd M. M. Sujayev A. Novel cyclic thiourea derivatives of aminoalcohols at the presence of AlCl3 catalyst as potent α-glycosidase and α-amylase inhibitors: Synthesis, characterization, bioactivity investigation and molecular docking studies. Bioorganic Chemistry. 2020;104:104216. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104216.Taslimi P., Garibova E., Karamanc M., Zangenehd M. M. Sujayev A. Novel cyclic thiourea derivatives of aminoalcohols at the presence of AlCl3 catalyst as potent α-glycosidase and α-amylase inhibitors: Synthesis, characterization, bioactivity investigation and molecular docking studies. Bioorganic Chemistry. 2020;104:104216. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104216.Dudhe A. C., Duhde R., Porwal O., Katole G. An Overview of Synthesis and Biological Activity of Dihydropyrimidine Derivatives. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2022;22(5):701–728. DOI: 10.2174/1389557521666210920120457.Dudhe A. C., Duhde R., Porwal O., Katole G. An Overview of Synthesis and Biological Activity of Dihydropyrimidine Derivatives. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2022;22(5):701–728. DOI: 10.2174/1389557521666210920120457.Бузмакова Н. А., Рудакова И. П., Замараева Т. М., Дозморова Н. В., Слепова Н. В. Синтез и оценка нестероидной противовоспалительной активности N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):38–42. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-38-42.Buzmakova N. A., Rudakova I. P., Zamaraeva T. M., Dozmorova N. V., Slepova N. V. The Synthesis and Evaluation of Non-steroidal Antiinflammatory Activity of N,6-diaryl-4-methyl-2-thioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides. Drug development & registration. 2022;11(4):38–42. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-38-42.Бузмакова Н. А., Замараева Т. М., Рудакова И. П., Дмитриев М. В. Изучение структурных особенностей и противовоспалительной активности 13-(N-ариламинокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.0 2,7 ]тридека-2,4,6-триенов и их 10-N-фенилпроизводных. Химико-фармацевтический журнал. 2022;56(12):44–46. DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-12-44-46.Buzmakova N. A., Zamaraeva T. M., Rudakova I. P, Dmitriev M. V. Structural features and antiinflammatory activity of 13-(N-arylaminocarbonyl)-9-methyl-11-thioxo-8-oxa-10,12-diazatricyclo[7.3.1.0 2,7 ]trideca-2,4,6-trien and their 10-N-phenyl substituted derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;56(12):44–46. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-12-44-46.Бузмакова Н. А., Рудакова И. П., Замараева Т. М. Синтез и противовоспалительная активность N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(8):21–24. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-21-24.Buzmakova N. A., Rudakova I. P., Zamaraeva T. M. The Synthesis and anti-inflammatory activity of N,6-diaryl-4-methyl-2-thioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;55(8):21–24. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-21-24.Тальдаев А. Х., Никитин И. Д., Терехов Р. П., Селиванова И. А. Молекулярный докинг: методологические подходы к оценке рисков. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(2):206–210. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-206-210.Taldaev A. K., Nikitin I. D., Terekhov R. P., Selivanova I. A. Molecular Docking: Methodological Approaches of Risk Assessment. Drug development & registration. 2023;12(2):206–210. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-206-210.Sidhu R. S., Lee J. Y., Yuan C., Smith, W. L. Comparison of Cyclooxygenase-1 Crystal Structures: Cross-Talk between Monomers Comprising Cyclooxygenase-1 Homodimers. Journal Biochemistry. 2010;49:7069–7079. DOI: 10.1021/bi1003298.Sidhu R. S., Lee J. Y., Yuan C., Smith, W. L. Comparison of Cyclooxygenase-1 Crystal Structures: Cross-Talk between Monomers Comprising Cyclooxygenase-1 Homodimers. Journal Biochemistry. 2010;49:7069–7079. DOI: 10.1021/bi1003298.Rowlinson S. W., Kiefer J. R., Prusakiewicz J. J., Pawlitz J. L., Kozak K. R., Kalgutkar A. S., Stallings W. C., Kurumbail R. G., Marnett L. J. A novel mechanism of cyclooxygenase-2 inhibition involving interactions with Ser-530 and Tyr-385. The Journal of Biological Chemistry. 2003;278:45763–45769. DOI: 10.1074/jbc.M305481200.Rowlinson S. W., Kiefer J. R., Prusakiewicz J. J., Pawlitz J. L., Kozak K. R., Kalgutkar A. S., Stallings W. C., Kurumbail R. G., Marnett L. J. A novel mechanism of cyclooxygenase-2 inhibition involving interactions with Ser-530 and Tyr-385. The Journal of Biological Chemistry. 2003;278:45763–45769. DOI: 10.1074/jbc.M305481200.Андрюков К. В., Коркодинова Л. М. Молекулярный докинг в изучении взаимодействия амидов и гидразидов N-ароилзамещенных галоген(H) антраниловых кислот с циклооксигеназой 1, проявляющих противовоспалительную активность. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(5):29–32. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-5-29-32.Andriukov K. V., Korkodinova L. M. Molecular docking in the study of the interaction of amides and hydrazides of N-aryl-substituted halogen(H) anthranilic acids with cyclooxygenase 1, exhibiting anti-inflammatory activity. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018,52(5):29-32. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-5-29-32.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.