pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1639pharmjournal-1689Research ArticleПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВRESEARCH AND DEVELOPMENT OF NEW DRUG PRODUCTSАнализ и оценка перспектив разработки новых лекарственных средств производных бензодиазепиновAnalysis and Evaluation of Prospects for the Development of New Drugs Derived from Benzodiazepineshttps://orcid.org/0000-0002-3396-1567ПорсеваН. Ю.PorsevaN. Yu.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0002-8416-6934СобинФ. В.SobinF. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

fff-2005@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2745-7698СолонининаА. В.SolonininaA. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0002-0435-0484ПулинаН. А.PulinaN. A.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0001-6426-7976КурбатовЕ. Р.KurbatovE. R.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0003-4774-8887ДворскаяО. Н.DvorskayaO. N.

454092, Челябинская область, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64

64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, Chelyabinsk region, 454092 

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)РоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Perm State Pharmaceutical Academy" of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России)РоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South-Ural State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian Federation202322122023124Приложение 14146Copyright © Порсева Н.Ю., Собин Ф.В., Солонинина А.В., Пулина Н.А., Курбатов Е.Р., Дворская О.Н., 20232023Порсева Н.Ю., Собин Ф.В., Солонинина А.В., Пулина Н.А., Курбатов Е.Р., Дворская О.Н.Porseva N.Y., Sobin F.V., Soloninina A.V., Pulina N.A., Kurbatov E.R., Dvorskaya O.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1689Введение

Введение. Использование лекарственных препаратов, производных бензодиазепина для лечения различных заболеваний продолжает оставаться актуальным. Бензодиазепины одобрены большинством регуляторных органов стран мира. Несмотря на большое количество побочных эффектов и немедицинское применение они становятся все более перспективными в неотложной помощи при затяжных судорогах и эпилептическом статусе.

Цель

Цель. Осуществить анализ зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных средств на основе производных бензодиазепинов и провести оценку перспектив разработок в данном направлении.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проведено на основе нормативных правовых актов в сфере здравоохранения и обращения лекарственных средств, публикаций российских и зарубежных авторов, результатов научных исследований с использованием методов ситуационного, сравнительного, структурно-логического и контент-анализа. Информационной базой исследования послужили онлайн база данных «Государственный реестр лекарственных средств» (grls.minzdrav.gov.ru), базы данных рецензируемых изданий: PubMed и Scopus.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Получены данные по ассортименту лекарственных средств производных бензодиазепинов по показателям: международные непатентованные наименования, торговые наименования, лекарственные препараты, страны и предприятия производители, лекарственные формы. Обсуждается проблема «лекарственного суверенитета». Обнаружены перспективные ниши для разработки инновационных лекарственных средств производных бензодиазепинов.

Заключение

Заключение. Установлено, что на российском фармацевтическом рынке представлены в основном отечественные лекарственные препараты бензодиазепинового ряда, при этом отмечается некоторый дефицит фармацевтических субстанций. В России не зарегистрированы такие лекарственные формы как пленки, пластыри трансдермальные и препараты для ингаляционного применения производных бензодиазепинов. Актуально создание инновационных лекарственных форм способных обеспечить быстрый, неинвазивный и социально приемлемый способ применения при высоком показателе приверженности лечения пациентами.

Introduction

Introduction. The use of drugs derived from benzodiazepine for the treatment of various diseases continues to be relevant. Benzodiazepines are approved by most regulatory authorities around the world. Despite the large number of side effects and non-medical use, they are becoming more promising in emergency care for prolonged seizures and epileptic status.

Aim

Aim. To analyze the existing medicines on the market of the Russian Federation based on benzodiazepine derivatives and assess the prospects for development in this direction.

Materials and methods

Materials and methods. The study was conducted on the basis of regulatory legal acts in the field of healthcare and the circulation of medicines, publications of Russian and foreign authors, the results of scientific research using situational, comparative, structural-logical and content analysis methods. The information base of the study was the online database "State Register of Medicines" (grls.minzdrav.gov.ru), databases of peer-reviewed publications: PubMed and Scopus.

Results and discussion

Results and discussion. Data were obtained on the range of medicines derived from benzodiazepines according to the following indicators: international nonproprietary names, trade names, medicines, manufacturing countries and enterprises, dosage forms. The problem of "medicinal sovereignty" is discussed. Promising niches have been found for the development of innovative drugs derived from benzodiazepines.

Conclusion

Conclusion. It has been established that mainly domestic benzodiazepine-type drugs are represented on the Russian pharmaceutical market, while there is a certain shortage of pharmaceutical substances. In Russia, such dosage forms as films, transdermal plasters and preparations for the inhalation use of benzodiazepine derivatives are not registered. It is important to create innovative dosage forms capable of providing a fast, non-invasive and socially acceptable method of use and a high rate of adherence to treatment by patients.

бензодиазепиныассортиментлекарственные формыbenzodiazepinesassortmentdosage formsИсследование проведено при финансовой поддержке Пермского научно-образовательного центра «Рациональное недропользование», 2023 год.The study was carried out with the financial support of the Perm Scientific and Educational Center "Rational Subsoil Use", 2023.ReferencesAtkin T., Comai S., Gobbi G. Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery. Pharmacological Reviews. 2018;70(2):197–245. DOI: 10.1124/pr.117.014381.Atkin T., Comai S., Gobbi G. Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery. Pharmacological Reviews. 2018;70(2):197–245. DOI: 10.1124/pr.117.014381.Dubovsky S. L., Marshall D. Benzodiazepines Remain Important Therapeutic Options in Psychiatric Practice. Psychother Psychosom. 2022;91(5):307–334. DOI:10.1159/000524400.Dubovsky S. L., Marshall D. Benzodiazepines Remain Important Therapeutic Options in Psychiatric Practice. Psychother Psychosom. 2022;91(5):307–334. DOI:10.1159/000524400.Belova M. V., Klyuyev E. A., Melnikov E. S., Yeliseyeva D. M. Chemical and Toxicological Diagnosis of Acute Poisonings with Phenazepam. Russian Sklifosovsky Journal "Emergency Medical Care". 2018;7(4):319–324. (In Russ.) DOI: 10.23934/2223-9022-2018-7-4-319-324.Belova M. V., Klyuyev E. A., Melnikov E. S., Yeliseyeva D. M. Chemical and Toxicological Diagnosis of Acute Poisonings with Phenazepam. Russian Sklifosovsky Journal "Emergency Medical Care". 2018;7(4):319–324. (In Russ.) DOI: 10.23934/2223-9022-2018-7-4-319-324.Dokkedal-Silva V., Berro L. F., Galduróz J. C. F., Tufik S., Andersen M. L. Clonazepam: Indications, Side Effects, and Potential for Nonmedical Use. Harv Rev Psychiatry. 2019;27(5):279–289. DOI: 10.1097/HRP.0000000000000227.Dokkedal-Silva V., Berro L. F., Galduróz J. C. F., Tufik S., Andersen M. L. Clonazepam: Indications, Side Effects, and Potential for Nonmedical Use. Harv Rev Psychiatry. 2019;27(5):279–289. DOI: 10.1097/HRP.0000000000000227.Porseva N. Yu., Soloninina A. V., Dvorskaya O. N. Study of pharmaceutical specialists’ information awareness on the matters of drug abuse. Pharmacy & Pharmacology. 2020;8(6):456–464. (In Russ.) DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-6-456-464.Porseva N. Yu., Soloninina A. V., Dvorskaya O. N. Study of pharmaceutical specialists’ information awareness on the matters of drug abuse. Pharmacy & Pharmacology. 2020;8(6):456–464. (In Russ.) DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-6-456-464.Kienitz R., Kay L., Beuchat I, Gelhard S., von Brauchitsch S., Mann C., Lucaciu A., Schäfer J. H., Siebenbrodt K., Zöllner J. P., Schubert-Bast S., Rosenow F., Strzelczyk A., Willems L. M. Benzodiazepines in the Management of Seizures and Status Epilepticus: A Review of Routes of Delivery, Pharmacokinetics, Efficacy, and Tolerability. CNS Drugs. 2022;36(9):951–975. DOI: 10.1007/s40263-022-00940-2.Kienitz R., Kay L., Beuchat I, Gelhard S., von Brauchitsch S., Mann C., Lucaciu A., Schäfer J. H., Siebenbrodt K., Zöllner J. P., Schubert-Bast S., Rosenow F., Strzelczyk A., Willems L. M. Benzodiazepines in the Management of Seizures and Status Epilepticus: A Review of Routes of Delivery, Pharmacokinetics, Efficacy, and Tolerability. CNS Drugs. 2022;36(9):951–975. DOI: 10.1007/s40263-022-00940-2.Samanta D. Rescue therapies for seizure emergencies: current and future landscape. Neurological Sciences. 2021;42(10):4017–4027. DOI: 10.1007/s10072-021-05468-9.Samanta D. Rescue therapies for seizure emergencies: current and future landscape. Neurological Sciences. 2021;42(10):4017–4027. DOI: 10.1007/s10072-021-05468-9.Dashkoff J., Dworetzky B., Bubrick E. Rescue Medications for Acute Repetitive Seizures. Current Treatment Options in Neurology. 2023;25:45–54. DOI: 10.1007/s11940-023-00746-7.Dashkoff J., Dworetzky B., Bubrick E. Rescue Medications for Acute Repetitive Seizures. Current Treatment Options in Neurology. 2023;25:45–54. DOI: 10.1007/s11940-023-00746-7.Krauss G. L., Elizebath R., Mwendaweli N. Seizure Rescue Therapies: Comparing Approved and Commonly Used Benzodiazepine Formulations. Neurotherapeutics. 2023;20:758–766. DOI: 10.1007/s13311-023-01359-3.Krauss G. L., Elizebath R., Mwendaweli N. Seizure Rescue Therapies: Comparing Approved and Commonly Used Benzodiazepine Formulations. Neurotherapeutics. 2023;20:758–766. DOI: 10.1007/s13311-023-01359-3.Mehmood Y. Preparation of Diazipam Delayed Release Patch, for Anxiolytic Treatment. International Journal of Pharmaceutical Research & Allied Sciences. 2014;3(2):19–23.Mehmood Y. Preparation of Diazipam Delayed Release Patch, for Anxiolytic Treatment. International Journal of Pharmaceutical Research & Allied Sciences. 2014;3(2):19–23.Mura P., Bragagni M., Mennini N., Cirri M., Maestrelli F. Development of liposomal and microemulsion formulations for transdermal delivery of clonazepam: Effect of randomly methylated β-cyclodextrin. International Journal of Pharmaceutics. 2014;475(1–2):306–314. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.08.066.Mura P., Bragagni M., Mennini N., Cirri M., Maestrelli F. Development of liposomal and microemulsion formulations for transdermal delivery of clonazepam: Effect of randomly methylated β-cyclodextrin. International Journal of Pharmaceutics. 2014;475(1–2):306–314. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.08.066.Von Blomberg A., Kay L., Knake S., Fuest S., Zöllner J. P., Reif P. S., Herrmann E., Balaban Ü., Schubert-Bast S., Rosenow F., Strzelczyk A. Efficacy, Tolerability, and Safety of Concentrated Intranasal Midazolam Spray as Emergency Medication in Epilepsy Patients During Video-EEG Monitoring. CNS Drugs. 2020;34(5):545–553. DOI: 10.1007/s40263-020-00720-w.Von Blomberg A., Kay L., Knake S., Fuest S., Zöllner J. P., Reif P. S., Herrmann E., Balaban Ü., Schubert-Bast S., Rosenow F., Strzelczyk A. Efficacy, Tolerability, and Safety of Concentrated Intranasal Midazolam Spray as Emergency Medication in Epilepsy Patients During Video-EEG Monitoring. CNS Drugs. 2020;34(5):545–553. DOI: 10.1007/s40263-020-00720-w.Hogan R. E., Gidal B. E., Koplowitz B., Koplowitz L. P., Lowenthal R. E., Carrazana E. Bioavailability and safety of diazepam intranasal solution compared to oral and rectal diazepam in healthy volunteers. Epilepsia. 2020;61(3):455–464. DOI: 10.1111/epi.16449.Hogan R. E., Gidal B. E., Koplowitz B., Koplowitz L. P., Lowenthal R. E., Carrazana E. Bioavailability and safety of diazepam intranasal solution compared to oral and rectal diazepam in healthy volunteers. Epilepsia. 2020;61(3):455–464. DOI: 10.1111/epi.16449.Penovich P., Wheless J. W., Hogan R. E., Guerra C., Cook D. F., Carrazana E., Rabinowicz A. L. Examining the patient and caregiver experience with diazepam nasal spray for seizure clusters: Results from an exit survey of a phase 3, open-label, repeat-dose safety study. Epilepsy & Behavior. 2021;121(Pt. A):108013. DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.108013.Penovich P., Wheless J. W., Hogan R. E., Guerra C., Cook D. F., Carrazana E., Rabinowicz A. L. Examining the patient and caregiver experience with diazepam nasal spray for seizure clusters: Results from an exit survey of a phase 3, open-label, repeat-dose safety study. Epilepsy & Behavior. 2021;121(Pt. A):108013. DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.108013.Segal E. B., Tarquinio D., Miller I., Wheless J. W., Dlugos D., Biton V., Cascino G. D., Desai J., Hogan R. E., Liow K., Sperling M. R., Vazquez B., Cook D. F., Rabinowicz A. L., Carrazana E. Evaluation of diazepam nasal spray in patients with epilepsy concomitantly using maintenance benzodiazepines: An interim subgroup analysis from a phase 3, long-term, open-label safety study. Epilepsia. 2021;62(6):1442–1450. DOI: 10.1111/epi.16901.Segal E. B., Tarquinio D., Miller I., Wheless J. W., Dlugos D., Biton V., Cascino G. D., Desai J., Hogan R. E., Liow K., Sperling M. R., Vazquez B., Cook D. F., Rabinowicz A. L., Carrazana E. Evaluation of diazepam nasal spray in patients with epilepsy concomitantly using maintenance benzodiazepines: An interim subgroup analysis from a phase 3, long-term, open-label safety study. Epilepsia. 2021;62(6):1442–1450. DOI: 10.1111/epi.16901.Miller I., Wheless J. W., Hogan R. E., Dlugos D., Biton V., Cascino G. D., Sperling M. R., Liow K., Vazquez B., Segal E. B., Tarquinio D., Mauney W., Desai J., Rabinowicz A. L., Carrazana E. Consistent safety and tolerability of Valtoco® (diazepam nasal spray) in relationship to usage frequency in patients with seizure clusters: Interim results from a phase 3, long-term, open-label, repeat-dose safety study. Epilepsia Open. 2021;6(3):504–512. DOI: 10.1002/epi4.12494.Miller I., Wheless J. W., Hogan R. E., Dlugos D., Biton V., Cascino G. D., Sperling M. R., Liow K., Vazquez B., Segal E. B., Tarquinio D., Mauney W., Desai J., Rabinowicz A. L., Carrazana E. Consistent safety and tolerability of Valtoco® (diazepam nasal spray) in relationship to usage frequency in patients with seizure clusters: Interim results from a phase 3, long-term, open-label, repeat-dose safety study. Epilepsia Open. 2021;6(3):504–512. DOI: 10.1002/epi4.12494.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.