pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1612pharmjournal-1693Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYФармацевтико-технологические исследования по разработке оптимального состава антибактериального препарата Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный) капсулыPharmaceutical-technological Studies on the Development of Optimal Composition of Antibacterial Preparation Sekstafag® (Piobacteriophage Polyvalent) Capsuleshttps://orcid.org/0000-0001-6660-1165КовязинаН. А.KovyazinaN. A.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

natanat.pgfa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3160-518XНиколаеваА. М.NikolaevaA. M.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0003-0401-2546ОрловаЕ. В.OrlovaE. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)РоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Perm State Pharmaceutical Academy" of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation202326122023124Приложение 15969Copyright © Ковязина Н.А., Николаева А.М., Орлова Е.В., 20232023Ковязина Н.А., Николаева А.М., Орлова Е.В.Kovyazina N.A., Nikolaeva A.M., Orlova E.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1693Введение

Введение. В настоящее время широко применяются жидкие комбинированные лечебно-профилактические бактериофаги, выпускаемые различными производителями. С целью расширения российского рынка высокоэффективными антибактериальными фагопрепаратами актуальным является разработка твердых дисперсных лекарственных форм бактериофагов в виде твердых капсул.

Цель

Цель. Оптимизация состава биомассы для инкапсулирования антибактериального препарата Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный) капсулы.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектом исследования для разработки капсулированного антибактериального препарата является жидкий комбинированный поливалентный бактериофаг Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный), представляющий смесь стерильных фильтратов шести фаголизатов бактерий Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, энтеропатогенных Escherichia coli. Фармацевтико-технологические испытания проводили в соответствии с ГФ. Гранулят исследовали по показателям: описание, насыпная плотность, сыпучесть. Твердые капсулы Секстафаг® по показателям: однородность массы, распадаемость, кислотоустойчивость бактериофагов в капсулах, растворение. Литическую активность бактериофагов оценивали методом Аппельмана. Оптимизацию состава лекарственного препарата Секстафаг® в виде капсул проводили с помощью обобщенной функции желательности Харрингтона.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. С целью оптимизации состава биомассы для инкапсулирования были составлены фармацевтические композиции, состоящие из комбинированного бактериофага Секстафаг® и вспомогательных веществ. Изучено влияние вспомогательных веществ на технологические показатели качества смесей и капсул модельных составов. Согласно эмпирической системе предпочтений (желательности) выявлено, что оптимальными фармацевтико-технологическими характеристиками (описание гранулята, насыпная плотность, сыпучесть, однородность массы капсул, распадаемость, литическая активность, кислотоустойчивость бактериофага, растворение) обладает модельный состав, содержащий комбинированный поливалентный секстафаг, метилцеллюлозу, сорбит, лактозу, пектин, натрия альгинат, кальция карбонат, магния стеарат. Оригинальность разработанного состава Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный) в виде капсул подтверждена патентом РФ № 2660355 «Антибактериальная фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая бактериофаги». Препарат Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный) капсулы, стабилен при хранении в течение 18 месяцев при температуре от 2 до 8 °С.

Заключение

Заключение. В результате проведенных комплексных фармацевтико-технологических исследований с использованием функции желательности  Харрингтона  разработан  оптимальный  состав  антибактериального  препарата  Секстафаг®  (Пиобактериофаг поливалентный) в виде твердых капсул № 2.

Introduction

Introduction. Nowadays liquid combined therapeutic and prophylactic bacteriophages produced by various manufacturers are widely used. In order to expand the Russian market with highly effective antibacterial phagopreparations it is urgent to develop solid dispersed dosage forms of bacteriophages in the form of solid capsules.

Aim

Aim. Optimization of biomass composition for encapsulation of antibacterial drug Sekstafag® (Piobacteriophage polyvalent) capsules.

Materials and methods

Materials and methods. The object of research for the development of encapsulated antibacterial drug is liquid combined polyvalent bacteriophage Sekstafag® (Piobacteriophage polyvalent), which is a mixture of sterile filtrates of six phagolysates of bacteria Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, enteropathogenic Escherichia coli. Pharmaceutical-technological tests were carried out according to GF. Granulate was investigated according to the following parameters: description, bulk density, friability. Solid capsules Sekstafag® were tested by the following parameters: mass uniformity, disintegration, acid resistance of bacteriophages in capsules, dissolution. The lytic activity of bacteriophages was evaluated by Appelman’s method. Optimization of Sekstafag® drug formulation in the form of capsules was carried out using generalized Harrington’s desirability function.

Results and discussion

Results and discussion. In order to optimize the composition of biomass for encapsulation, pharmaceutical compositions consisting of combined bacteriophage Sekstafag® and auxiliary substances were prepared. The influence of excipients on the technological quality parameters of mixtures and capsules of model compositions was studied. According to the empirical system of preferences (desirability) it was revealed that the optimal pharmaceutical-technological characteristics (granulate description, bulk density, bulkiness, capsule mass uniformity, disintegrability, lytic activity, acid resistance of bacteriophage, dissolution) are possessed by the model composition containing combined polyvalent Sekstafag®, methylcellulose, sorbitol, lactose, pectin, sodium alginate, calcium carbonate, magnesium stearate. Originality of the developed composition Sekstafag® (Piobacteriophage polyvalent) in the form of capsules is confirmed by the patent of the Russian Federation № 2660355 "Antibacterial pharmaceutical composition for oral use containing bacteriophages". The drug Sekstafag® (Piobacteriophage polyvalent) capsules, is stable when stored for 18 months at temperatures from 2 to 8 °C.

Conclusion

Conclusion. As a result of the conducted complex pharmaceutical-technological research using Harrington’s desirability function the optimal composition of antibacterial preparation Sekstafag® (Piobacteriophage polyvalent) in the form of hard capsules No. 2 was developed.  

капсулыоптимизациярецептураСекстафаг®фармацевтико-технологические испытанияcapsulesoptimizationformulationSekstafag®pharmaceutical-technological testsReferencesАндрюков Б. Г., Сомова Л. М., Ляпун И. Н., Бынина М. П., Матосова Е. В. Особенности изменений спектров жирных кислот бактерий семейства Enterobacteriaceae в процессе форми-рования устойчивых (дормантных) клеточных форм. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2020;97(3):401–412. DOI: 10.36233/0372-9311-2020-97-5-2.Andrjukov B. G., Somova L. M., Ljapun I. N., Bynina M. P., Matosova E. V. Features of changes in spectra of fatty acids of the bacteria of the Enterobacteriaceae family in the process of forming stable (dormant) cell forms. Zhurnal mikrobiologii, jepidemiologii i immunobiologii. 2020;97(3):401–412. (In Russ.) DOI: 10.36233/0372-9311-2020-97-5-2.Кузьменков А. Ю. Мониторинг антибиотикорезистентности: обзор информационных ресурсов. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(2):163–170. DOI: 10.20538/1682-0363-2020-2-163-170.Kuz’menkov A. Ju. Antibiotic resistance monitoring: a review of information resources. Bjulleten’ sibirskoj mediciny. 2020;19(2):163–170. (In Russ.) DOI: 10.20538/1682-0363-2020-2-163-170.Новикова И. Е., Садеева З. З., Алябьева Н. М., Самойлова Е. А., Карасева О. В., Янюшкина О. Г., Лазарева А. В. Антибиотикорезистентность и вирулентность карбапенем-устойчивых штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных у детей в реанимационных и хирургических отделениях. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2023;100(4):321–332. DOI: 10.36233/0372-9311-373.Novikova I. E., Sadeeva Z. Z., Aljab’eva N. M., Samojlova E. A., Karaseva O. V., Janjushkina O. G., Lazareva A. V. Antimicrobial resistance and virulence of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae strains isolated from children in intensive care and surgical units. Zhurnal mikrobiologii, jepidemiologii i immunobiologii. 2023;100(4):321–332. (In Russ.) DOI: 10.36233/0372-9311-373.Спэтару Д. Ю., Присакарь В. И. Особенности антибиотикорезистентности внутрибольничных штаммов микроорганизмов, изолированных в монокультурах и в ассоциациях. Медиаль. 2018;2(22):33–35.Spjetaru D. Ju., Prisakar’ V. I. Peculiarities of antibiotic resistance of nosocomial strains of microorganisms isolated in monocultures and in associations. Medial. 2018;2(22):33–35. (In Russ.)Вакарина А. А., Катаева Л. В., Степанова Т. Ф. Влияние бактериофагов на чувствительность условно патогенных бактерий к антибактериальным препаратам. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2019;96(2):3–7. DOI: 10.36233/0372-9311-2019-2-3-7.Vakarina A. A., Kataeva L. V., Stepanova T. F. Influence of bacteriophages on sensitivity of conditionally pathogenic bacteria to antibacterial prepar ations. Zhurnal mikrobiologii, jepidemiologii i immunobiologii. 2019;96(2):3–7. (In Russ.) DOI: 10.36233/0372-9311-2019-2-3-7.Начаров П. В., Кривопалов А. А., Шустова Т. И. Общая характеристика, результаты и перспективы клинического применения бактериофаговой терапии. Медицинский Совет. 2023;(7):170–175. DOI: 10.21518/ms2023-106.Nacharov P. V., Krivopalov A. A., Shustova T. I. General characteristics, results and prospects for the clinical application of bacteriophage therapy. Medical Council. 2023;(7):170–175. (In Russ.) DOI: 10.21518/ms2023-106.Сергеев А. Н., Морозов А. М., Аскеров Э. М., Сергеев Н. А., Армасов А. Р., Исаев Ю. А. Методы локальной антимикробной профилактики инфекции области хирургического вмешательства. Казанский медицинский журнал. 2020;101(2):243–248. DOI: 10.17816/KMJ2020-243.Sergeev A. N., Morozov A. M., Askerov Je. M., Sergeev N. A., Armasov A. R., Isaev Ju. A. Methods of local antimicrobial prophylaxis of surgical site infection. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2020;101(2):243–248. (In Russ.) DOI: 10.17816/KMJ2020-243.Крюков А. И., Гуров А. В., Черкасов Д. С., Теплых Е. А. Перспективы использования бактериофагов в лечении синуситов, вызванных антибиотикорезистентными штаммами бактерий. Медицинский Совет. 2023;(13):297–304. DOI: 10.21518/ms2023-250.Krjukov A. I., Gurov A. V., Cherkasov D. S., Teplyh E. A. Prospects for the application of bacteriophages in the treatment of sinusitis caused by antibiotic-resistant bacterial strains. Medical Council. 2023;(13):297–304. (In Russ.) DOI: 10.21518/ms2023-250.Никифорова Г. Н., Асриян Г. Г., Гуркова М. М., Артамонова П. С. Фаготерапия при лечении больных респираторной патологией: история, современные аспекты, перспективы. Медицинский Совет. 2021;(6):83–91. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-6-83-91.Nikiforova G. N., Asrijan G. G., Gurkova M. M., Artamonova P. S. Phage therapy in the treatment of patients with respiratory pathology: history, modern aspects, prospects. Medical Council. 2021;(6):83–91. (In Russ.) DOI: 10.21518/2079-701X-2021-6-83-91.Салмина Т. А., Цыгипало А. И., Шкода А. С. Опыт применения Пиобактериофага поливалентного очищенного для лечения гнойных ран при длительном и неэффективном лечении антибактериальными препаратами. Трудный пациент. 2016;14(10–11):23–29.Salmina T. A., Cygipalo A. I., Shkoda A. S. Experience in the use of polyvalent purified Pyobacteriophage for the treatment of purulent wounds with prolonged and ineffective treatment with antibacterial drugs. Trudnyj pacient. 2016;14(10–11):23–29. (In Russ.)Zurabov F., Zhilenkov E. Characterization of four virulent Klebsiella pneumoniae bacteriophages, and evaluation of their potential use in complex phage preparation. Virology Journal volume. 2021;18:9. DOI: 10.1186/s12985-020-01485-w.Zurabov F., Zhilenkov E. Characterization of four virulent Klebsiella pneumoniae bacteriophages, and evaluation of their potential use in complex phage preparation. Virology Journal volume. 2021;18:9. DOI: 10.1186/s12985-020-01485-w.Ивакина С. Н., Бадакшанов А. Р., Пупыкина К. А., Хасанова Г. М., Хасанова А. Н. Анализ ассортимента противомикробных лекарственных препаратов, применяемых при лечении инфекционных заболеваний. Вестник современной клинической медицины. 2018;11(6):16–22. DOI: 10.20969/VSKM.2018.11(6).16-22.Ivakina S. N., Badakshanov A. R., Pupykina K. A., Hasanova G. M., Hasanova A. N. Analysis of the range of antimicrobial drugs used in the treatment of infectious diseases. Vestnik sovremennoj klinicheskoj mediciny. 2018;11(6):16–22. (In Russ.) DOI: 10.20969/VSKM.2018.11(6).16-22.Теслев А. А. К вопросу применения твердых дисперсных систем для улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных средств. Фармацевтические технологии и упаковка. 2014;2:32–35.Teslev A. A. Toward the use of solid disperse systems to improve the biopharmaceutical characteristics of drugs. Farmacevticheskie tehnologii i upakovka. 2014;2:32–35. (In Russ.)Алексеев К. В., Блынская Е. В., Сульдин А. С., Сизяков С. А., Алексеева С. К., Дитковская А. Г. Вспомогательные вещества в технологии твердых капсул. Фармация. 2009;5:31–36.Alekseev K. V., Blynskaja E. V., Sul’din A. S., Sizjakov S. A., Alekseeva S. K., Ditkovskaja A. G. Excipients in hard capsule technology. Pharmacy. 2009;5:31–36. (In Russ.)Гаммель И. В., Горбунова С. А. Исследование ассортимента лекарственных средств в твердых желатиновых капсулах. Медицинский альманах. 2018;1(52):121–125.Gammel’ I. V., Gorbunova S. A. Research of assortment of medicines in hard gelatin capsules. Medicinskij al’manah. 2018;1(52):121–125. (In Russ.)Быковский С. Н., Василенко И. А., Демина Н. Б., Шохин И. Е., Новожилов О. В., Мешковский А. П. Спицкий О. Р., ред. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли. М.: Изд-во Перо; 2015. 472 с.Bykovsky S. N., Vasilenko I. A., Demina N. B., Shohin I. E., Novozhilov O. V., Meshkovsky A. P. Spitsky O. R., editors. Pharmaceutical development: concept and practice guidelines. Scientific and practical guide for the pharmaceutical industry. Moscow: Pero Publishing House; 2015. 472 p. (In Russ.)Любушин Н. П., Брикач Г. Е. Использование обобщенной функции желательности Харрингтона в многопараметрических экономических задачах. Экономический анализ: теория и практика. 2014;18(369):2–10.Ljubushin N. P., Brikach G. E. The use of generalized Harrington’s desirability function in multivariate economic problems. Jekonomicheskij analiz: teorija i praktika. 2014;18(369):2–10. (In Russ.)Сосюкин А. Е., Верведа А. Б. Практические аспекты использования функции желательности при проведении психофизиологического обследования персонала аварийно-спасательных формирований. Medline.ru. 2015;16:872–884.Sosjukin A. E., Verveda A. B. Practical aspects of using the desirability function in the psychophysiological examination of the personnel of emergency rescue formations. Medline.ru. 2015;16:872–884. (In Russ.)Хубаев Г. Н. Универсальный метод оптимизации состава характеристик объектов. Бюллетень науки и практики. 2019;5(5):265–275. DOI: 10.33619/2414-2948/42/35.Hubaev G. N. Universal method of optimization of the composition of characteristics of objects. Bjulleten’ nauki i praktiki. 2019;5(5):265–275. (In Russ.) DOI: 10.33619/2414-2948/42/35.Ковязина Н. А., Функнер Е. В., Николаева А. М., Орлова Е. В., Ефимова М. Г., Шитова О. И. Технологические аспекты разработки капсул с бактериофагами. Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2015;1:132–136.Kovjazina N. A., Funkner E. V., Nikolaeva A. M., Orlova E. V., Efimova M. G., Shitova O. I. Technological aspects of bacteriophage capsule development. Proceedings of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. 2015;1:132–136. (In Russ.)Ковязина Н. А., Решетников В. И., Функнер Е. В. Концепция рационального состава и технологии таблетированных бактериофагов. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2010;8:14–19.Kovjazina N. A., Reshetnikov V. I., Funkner E. V. Concept of rational composition and technology of tablet bacteriophages. Voprosy biologicheskoj medicinskoj i farmacevticheskoj himii. 2010;8:14–19. (In Russ.)Тишков Т. М., Погребняк А. В., Погребняк Л. В. Современные вспомогательные вещества. Современные проблемы науки и образования. 2015;2(1).Tishkov T. M., Pogrebnjak A. V., Pogrebnjak L. V. Modern excipients. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2015;2(1). (In Russ.)Ситенкова (Буховец) А. В., Ситенков А. Ю., Мустафин Р. И. Интерполимерные комплексы на основе Eudragit® EPO/Eudragit® S100 как перспективные носители для пероральных систем контролируемой доставки. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(3):36–43 DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-36-43.Sitenkova (Bukhovets) A. V., Sitenkov A. Y., Moustafine R. I. Eudragit® EPO/Eudragit® S100 based interpolymer complexes as promising carriers for oral controlled delivery systems. Drug development & registration. 2020;9(3):36–43. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-36-43.Полковникова Ю. А., Ковалёва Н. А. Современные исследования в области микрокапсулирования (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(2):50–61. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-50-61.Polkovnikova Ju. A., Kovaljova N. A. Modern Research in the Field of Microencapsulation (Review). Drug development & registration. 2021;10(2):50–61. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-50-61. (In Russ.)Крисс А. Е., Диденко С. И. Меловые адсорбаты бактериофагов, как терапевтические препараты. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1944;18(4–5):25–28.Kriss A. E., Didenko S. I. Chalk adsorbates of bacteriophages as therapeutic agents. Bjulleten’ jeksperimental’noj biologii i mediciny. 1944;18(4-5):25–28. (In Russ.)Чернов Н. В. Изыскание эффективного метода сушки дизентерийного бактериофага. Бактерийные и вирусные препараты: труды Уфимского НИИВС им. И. И. Мечникова. Уфа: Баш. кн. изд-во. 1968. С. 218–221.Chernov N. V. Refinement of an effective method of drying dysenteric bacteriophage. Bacterial and viral preparations: proceedings of the Ufa Research Institute of Veterinary Medicine named after. I. I. Mechnikov. Ufa: Bash. book publishing house. 1968. P. 218–221. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.