pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1601pharmjournal-1699Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESОценка антигипоксической активности S-аналогов дигидропиримидин-2-онов и их конденсированных производныхAssessment of Antihypoxic Activity of S-analoges of Dihydropyrimidin-2-ones and Their Condensed Derivativeshttps://orcid.org/0000-0003-3171-0438БузмаковаН. А.BuzmakovaN. A.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

ledysummer@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9932-9628ЗамараеваТ. М.ZamaraevaT. M.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197022, г. Санкт-Петербург ул. Профессора Попова, д. 4, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-4459-5264АпушкинД. Ю.ApushkinD. Yu.

614068, г. Пермь, ул. Букирева, д. 15

15, Bukireva str., Perm, 614068

https://orcid.org/0000-0003-3924-3715СлеповаН. В.SlepovaN. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0001-8768-860XДозмороваН. В.DozmorovaN. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Perm State Pharmaceutical Academy" of the Ministry of Health of the Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет» (ПГНИУ)Perm State National Research University (PSNIU)202326122023124Приложение 1112118Copyright © Бузмакова Н.А., Замараева Т.М., Ивкин Д.Ю., Апушкин Д.Ю., Слепова Н.В., Дозморова Н.В., 20232023Бузмакова Н.А., Замараева Т.М., Ивкин Д.Ю., Апушкин Д.Ю., Слепова Н.В., Дозморова Н.В.Buzmakova N.A., Zamaraeva T.M., Ivkin D.Y., Apushkin D.Y., Slepova N.V., Dozmorova N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1699Введение

Введение. Антиоксидантная активность, мембраностабилизирующее и цитопротективное действие производных пиримидина широко описано в различных литературных источниках. Одним из значимых механизмов действия антиоксидантов является их антигипоксическая активность – способность повышать устойчивость тканей к гипоксии. Поиск лекарственных средств для повышения резистентности организма в условиях гипоксии является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.

Цель

Цель. Изучение антигипоксической активности новых S-аналогов дигидропиримидин-2-онов и их конденсированных производных на различных моделях гипоксии.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объекты исследования – 13 соединений S-аналогов дигидропиримидин-2-онов и их конденсированных производных, строение которых подтверждено спектральными методами анализа. Оценку антигипоксической активности проводили рекомендованными методами по доклиническому изучению новых фармакологических веществ.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В данной работе приведены результаты испытаний полученных соединений на трех моделях гипоксии. На модели острой нормобарической гипоксии с гиперкапнией более подробно изучена активность ряда конденсированных трициклических производных дигидропиримидин-2-тионов.

Заключение

Заключение. Соединения не продемонстрировали высокой антигипоксической активности, выявлены некоторые закономерности «строение-свойство».

Introduction

Introduction. Antioxydant activity, membrane stabilizing and cytoprotective effect of dihydropyrimidin analoges are widely described in various literary sources. One of the importantant mechanisms of action of antioxidants is their antihypoxic activity. It is the ability to increase tissue resistance to hypoxia. The search for drugs to increase the body's resistance under hypoxic conditions is an actual task in experimental and clinical pharmacology.

Aim

Aim. Study of the antihypoxic activity of new S-analogs of dihydropyrimidin-2-ones and their condensed derivatives in various models of hypoxia.

Materials and methods

Materials and methods. 13 compounds S-analogs of dihydropyrimidin-2-ones and their condensed derivatives are objects of research. Their structure has been confirmed by spectroscopy methods. The antihypoxic activity was carried out by recommended methods for preclinical study of new pharmacological substances.

Results and discussion

Results and discussion. This paper presents the results of testing the obtained compounds of different structures on three models of hypoxia. The activity of a number of condensed tricyclic derivatives of dihydropyrimidine-2-thiones was studied in more detail using a model of acute normobaric hypoxia with hypercapnia.

Conclusion

Conclusion. The compounds did not demonstrate high antihypoxic activity; some «structure-property» patterns were revealed.

реакция Биджинеллиантигипоксическая активностьострая нормобарическая гипоксия с гиперкапниейдигидропиримидин-2-тионыBiginelly reactionantihypoxic activityacute normobaric hypoxia with hypercapniadihydropyrimidine-2-thionesИсследование проведено при финансовой поддержке Пермского научно-образовательного центра «Рациональное недропользование», 2023 год.The study was carried out with the financial support of the Perm Scientific and Educational Center "Rational Subsoil Use", 2023.ReferencesKhasimbi S., Ali F., Manda K., Sharma G., Wakode S. Dihydropyrimidinones Scaffold as a Promising Nucleus for Synthetic Profile and Various Therapeutic Targets: A Review. Curr. Org. Synth. 2021;18(3):270–293. DOI 10.2174/1570179417666201207215710.Khasimbi S., Ali F., Manda K., Sharma G., Wakode S. Dihydropyrimidinones Scaffold as a Promising Nucleus for Synthetic Profile and Various Therapeutic Targets: A Review. Curr. Org. Synth. 2021;18(3):270–293. DOI 10.2174/1570179417666201207215710.Zarren G., Shafiq N., Arshad U., Rafiq N., Parveen S., Ahmad Z. Copper-catalyzed one-pot relay synthesis of anthraquinone based pyrimidine derivative as a probe for antioxidant and antidiabetic activity. J. Mol. Struct. 2021;1227:296681–14. DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.129668.Zarren G., Shafiq N., Arshad U., Rafiq N., Parveen S., Ahmad Z. Copper-catalyzed one-pot relay synthesis of anthraquinone based pyrimidine derivative as a probe for antioxidant and antidiabetic activity. J. Mol. Struct. 2021;1227:296681–14. DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.129668.Padmavathy K., Sutha P., Krishnan K. G., Kumar C. U., Iniyaval S., Ramalingan C. Synthesis and Antioxidant Evaluation of Dihydropyrimidinone Integrated Pyrazoles. Letters in Organic Chemistry. 2019;16(12):969–977. DOI: 10.2174/1570178616666190305125745.Padmavathy K., Sutha P., Krishnan K. G., Kumar C. U., Iniyaval S., Ramalingan C. Synthesis and Antioxidant Evaluation of Dihydropyrimidinone Integrated Pyrazoles. Letters in Organic Chemistry. 2019;16(12):969–977. DOI: 10.2174/1570178616666190305125745.Khaldi-Khellafi N., Makhloufi-Chebli M., Oukacha-Hikem D., Bouaziz S. T., Lamara K. O., Idir T., Benazzouz-Touami A., Dumas F. Green synthesis, Antioxidant and antibacterial activities of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidinones/thiones derivatives of curcumin. Theoretical calculations and mechanism study. J. of Mol. Struct. 2019;1181:261–269. DOI: 10.1016/j.molstruc.2018.12.104.Khaldi-Khellafi N., Makhloufi-Chebli M., Oukacha-Hikem D., Bouaziz S. T., Lamara K. O., Idir T., Benazzouz-Touami A., Dumas F. Green synthesis, Antioxidant and antibacterial activities of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidinones/thiones derivatives of curcumin. Theoretical calculations and mechanism study. J. of Mol. Struct. 2019;1181:261–269. DOI: 10.1016/j.molstruc.2018.12.104.Kundu D., Dubey V. K. Purines and Pyrimidines: Metabolism, Function and Potential as Therapeutic Options in Neurodegenerative Diseases. Curr Protein Pept Sci. 2021;22(2):170–189. DOI: 10.2174/1389203721999201208200605.Kundu D., Dubey V. K. Purines and Pyrimidines: Metabolism, Function and Potential as Therapeutic Options in Neurodegenerative Diseases. Curr Protein Pept Sci. 2021;22(2):170–189. DOI: 10.2174/1389203721999201208200605.Dudhe A. C., Duhde R., Porwal O., Katole G. An Overview of Synthesis and Biological Activity of Dihydropyrimidine Derivatives. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2022;22(5):701–728. DOI: 10.2174/1389557521666210920120457.Dudhe A. C., Duhde R., Porwal O., Katole G. An Overview of Synthesis and Biological Activity of Dihydropyrimidine Derivatives. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2022;22(5):701–728. DOI: 10.2174/1389557521666210920120457.Зыкова С. С., Намятова К. В., Ганькова К. Л., Лысцова Е. А., Шаврина Т. В., Шуров С. Н. Антигипоксическая активность 2,5-диарил-8,8-диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]хиннолин-3-оннов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4–1):22–26. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-22-26.Zykova S. S., Namyatova K. V., Gankova K. L., Lystsova E. A., Shavrina T. V., Shurov S. N. Antihypoxic Activity of 2,5-diaryl-8,8-dimethyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]quinnolin-3-ones. Drug development & registration. 2022;11(4):22–26. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-22-26.Бузмакова Н. А., Рудакова И. П., Замараева Т. М. Синтез и противовоспалительная активность N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов. Хим.-фарм. журнал. 2021;55(8):21–24. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-21-24.Buzmakova N. A., Rudakova I. P., Zamaraeva T. M. Synthesis and antiinflammatory activity of N,6-diaryl-4-methyl-2-thioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;55(8):21–24. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-21-24.Бузмакова Н. А., Рудакова И. П., Замараева Т. М., Дозморова Н. В., Слепова Н. В. Синтез и оценка нестероидной противовоспалительной активности N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):32–36. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-38-42.Buzmakova N. A., Rudakova I. P., Zamaraeva T. M., Dozmorova N. V., Slepova N. V. The Synthesis and Evaluation of Non-steroidal Antiinflammatory Activity of N,6-diaryl-4-methyl-2-thioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides. Drug development & registration. 2022;11(4):38–42. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-38-42.Бузмакова Н. А., Замараева Т. М., Рудакова И. П., Дмитриев М. В. Изучение структурных особенностей и противовоспалительной активности 13-(N-ариламинокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.0 2,7 ]тридека-2,4,6-триенов и их 10-N-фенилпроизводных. Хим.-фарм. журнал. 2022;56(12):44–46. DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-12-44-46.Buzmakova N. A.,Zamaraeva T. M., Rudakova I. P, Dmitriev M. V. Study of structural features and anti-inflammatory activity of 13-(N-arylaminocarbonyl)-9-methyl-11-tyoxo-8-oxy-10,12-diazathrycyclo[7.3.1.0 2,7 ]thrydeca-2,4,6-thryenes and their 10-N-phenyl derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;56(12):44–46. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-12-44-46.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.