pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1679pharmjournal-1706Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESВлияние на систему гемостаза новых водорастворимых 2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов in vitroThe Effect of New Water-soluble 2-aminoheteryl-3-ium 4-(het)aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoates on the Hemostasis System In vitrohttps://orcid.org/0009-0004-2545-5180СтарковаА. В.StarkovaA. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0002-8416-6934СобинФ. В.SobinF. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

fff-2005@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2227-8313РудаковаИ. П.RudakovaI. P.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0002-0435-0484ПулинаН. А.PulinaN. A.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0001-8768-860XДозмороваН. В.DozmorovaN. V.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

https://orcid.org/0000-0002-6312-2027ЛужанинВ. Г.LuzhaninV. G.

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, 614990

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)РоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Perm State Pharmaceutical Academy" of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation202326122023124Приложение 1151155Copyright © Старкова А.В., Собин Ф.В., Рудакова И.П., Пулина Н.А., Дозморова Н.В., Лужанин В.Г., 20232023Старкова А.В., Собин Ф.В., Рудакова И.П., Пулина Н.А., Дозморова Н.В., Лужанин В.Г.Starkova A.V., Sobin F.V., Rudakova I.P., Pulina N.A., Dozmorova N.V., Luzhanin V.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1706Введение

Введение. Система гемостаза – это совокупность функциональных, морфологических и биохимических механизмов живого организма, которые обеспечивают сохранение жидкого состояния крови, предотвращение и остановку кровотечений, а также целостность кровеносных сосудов. Антикоагулянты и кровоостанавливающие средства могут значительно изменить механизм гемостаза. Интерес к синтезу и поиску соединений, оказывающих влияние на систему свертывания крови, остается высоким. Обнаружены вещества, проявляющие антикоагулянтное и гемостатическое действие. Поиск соединений среди продуктов органического синтеза, оказывающих влияние на систему гемостаза, представляется актуальным.

Цель

Цель. Изучить in vitro влияние на систему гемостаза новых водорастворимых 2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Прямым взаимодействием 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с гетероциклическими аминами получены новые водорастворимые 2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноаты. Изучение влияния веществ на систему гемостаза проводилось с использованием коагулометра «АПГ4-02-П». В качестве препаратов сравнения гемостатической и антикоагулянтной активности использовали этамзилат и гепарин натрия соответственно. Острую токсичность соединений определяли при внутривенном введении водных растворов соединений нелинейным белым мышам обоего пола с определением ЛД50.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Синтезировано 10 новых 2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов. При скрининге in vitro влияния на систему гемостаза соединений установлено, что 3 вещества обладают выраженным антикоагулянтным действием, а 4 соединения проявили гемостатическую активность. Обнаружены некоторые закономерности связи «структура-фармакологическое действие». Изученные бутеноаты могут быть отнесены по классификации токсичности химических веществ к умеренно токсичным соединениям.

Заключение

Заключение. Проведен фармакологический скрининг in vitro влияния соединений на систему гемостаза. Обнаружено, что все изученные соединения проявляют действие на систему свертывания крови различной степени выраженности. Сочетание выраженного фармакологического эффекта, низкой острой токсичности и водорастворимости бутеноатов может стать предпосылкой к дальнейшему поиску и возможной разработке новых отечественных лекарственных препаратов, оказывающих действие на систему гемостаза.

Introduction

Introduction. The hemostasis system is a set of functional, morphological and biochemical mechanisms of a living organism that ensure the preservation of the liquid state of the blood, the prevention and stopping of bleeding, as well as the integrity of blood vessels. Anticoagulants and hemostatic agents can significantly change the mechanism of hemostasis. Interest in the synthesis and search for compounds that affect the blood coagulation system remains high. Substances exhibiting anticoagulant and hemostatic effects have been found. The search for compounds among the products of organic synthesis that affect the hemostasis system seems relevant.

Aim

Aim. To study the effect of new water-soluble 2-amino heteryl-3-ium 4-(get)aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoates on the hemostasis system using an in vitro model.

Materials and methods

Materials and methods. Direct interaction 4-(het)aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acids with heterocyclic amines have been obtained new water soluble 2-aminoheteryl-3-ium 4-(het)aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoates. The study of the effect of substances on the hemostasis system was carried out using the coagulometer "APK 4-02-P". Ethamsylate and sodium heparin were used as comparison drugs for hemostatic and anticoagulant activity, respectively. Acute toxicity of the compounds was determined by intravenous administration of aqueous solutions of the compounds to non-linear white mice of both sexes with the definition of LD50.

Results and discussion

Results and discussion. 10 New 2-aminoheteryl-3-ium 4-(het)aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoates have been synthesized. In vitro screening of the effect of compounds on the hemostasis system found that 3 substances have a pronounced anticoagulant effect, and 4 compounds showed hemostatic activity. Some patterns of the "structure-pharmacological action" relationship have been found. The studied butenoates can be classified as moderately toxic compounds according to the classification of chemical toxicity.

Conclusion

Conclusion. Pharmacological screening in vitro of the effect of compounds on the hemostasis system was carried out. It was found that all the studied compounds have an effect on the blood coagulation system of varying degrees of severity. The combination of a pronounced pharmacological effect, low acute toxicity and water solubility of butenoates may become a prerequisite for further search and possible development of new domestic medicines that have an effect on the hemostasis system.

2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатыострая токсичностьвлияние на систему гемостаза2-aminoheteryl-3-ium 4-(het)aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoatesacute toxicityeffect on the hemostasis systemИсследование выполнено при финансовой поддержке в рамках государственного задания Федерального государственного бюджетного образовательного учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (шифр 720000Ф.99.1.БН62АБ06000), 2023 год.The study was carried out with financial support within the framework of the state task of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Perm State Pharmaceutical Academy" of the Ministry of Health of the Russian Federation (code 720000Ф.99.1.БН62АБ06000), 2023.ReferencesСчастливцев И. В., Лобастов К. В., Цаплин С. Н., Мкртычев Д. С. Современный взгляд на систему гемостаза: клеточная теория. Медицинский Совет. 2019;(16):72–77. DOI: 10.21518/2079-701X-2019-16-72-77.Schastlivcev I. V., Lobastov K. V., Tsaplin S. N., Mkrtychev D. S. Modern view on hemostasis system: cell theory. Medical Council. 2019;(16):72–77. (In Russ.) DOI: 10.21518/2079-701X-2019-16-72-77.Golovko L. S., Safronenko A. V., Gantsgorn E. V., Sukhorukova N. V., Kapliev A. V. Development of a risk-oriented algorithm for the combined use of hemostatics and anticoagulants to prevent thrombosis and bleeding cases after total arthroplasty of knee or hip joints. Research Results in Pharmacology. 2021;7(1):65–74. DOI: 10.3897/rrpharmacology.7.65708.Golovko L. S., Safronenko A. V., Gantsgorn E. V., Sukhorukova N. V., Kapliev A. V. Development of a risk-oriented algorithm for the combined use of hemostatics and anticoagulants to prevent thrombosis and bleeding cases after total arthroplasty of knee or hip joints. Research Results in Pharmacology. 2021;7(1):65–74. DOI: 10.3897/rrpharmacology.7.65708.Montalva E., Rodríguez-Perálvarez M., Blasi A., Bonanad S., Gavín O., Hierro L., Lladó L., Llop E., Pozo-Laderas J. C., Colmenero J. Consensus Statement on Hemostatic Management, Anticoagulation, and Antiplatelet Therapy in Liver Transplantation. Transplantation. 2022;106(6):1123–1131. DOI: 10.1097/TP.0000000000004014.Montalva E., Rodríguez-Perálvarez M., Blasi A., Bonanad S., Gavín O., Hierro L., Lladó L., Llop E., Pozo-Laderas J. C., Colmenero J. Consensus Statement on Hemostatic Management, Anticoagulation, and Antiplatelet Therapy in Liver Transplantation. Transplantation. 2022;106(6):1123–1131. DOI: 10.1097/TP.0000000000004014.Guo Y., Wang M., Liu Q., Liu G., Wang S., Li J. Recent advances in the medical applications of hemostatic materials. Theranostics. 2023;13(1):161–196. DOI: 10.7150/thno.79639.Guo Y., Wang M., Liu Q., Liu G., Wang S., Li J. Recent advances in the medical applications of hemostatic materials. Theranostics. 2023;13(1):161–196. DOI: 10.7150/thno.79639.Bogdanov A. V., Sirazieva A. R., Voloshina A. D., Abzalilov T. A., Samorodov A. V., Mironov V. L. Synthesis and Antimicrobial, Antiplatelet, and Anticoagulant Activities of New Isatin Deivatives Containing a Hetero-Fused Imidazole Fragment. Russ J Org Chem. 2022;58:3: 327–334. DOI: 10.1134/S1070428022030101.Bogdanov A. V., Sirazieva A. R., Voloshina A. D., Abzalilov T. A., Samorodov A. V., Mironov V. L. Synthesis and Antimicrobial, Antiplatelet, and Anticoagulant Activities of New Isatin Deivatives Containing a Hetero-Fused Imidazole Fragment. Russ J Org Chem. 2022;58:3: 327–334. DOI: 10.1134/S1070428022030101.Do V. Q., Phung T. Ch., Stolpovskaya N. V., Potapov A. Yu., Shikhaliev Kh. S. Synthesis of new hybrid molecules with 1,3,5-triazine and hydroquinoline moieties. ChemChemTech. 2023:66(4):17–26. DOI: 10.6060/ivkkt.20236604.6802.Do V. Q., Phung T. Ch., Stolpovskaya N. V., Potapov A. Yu., Shikhaliev Kh. S. Synthesis of new hybrid molecules with 1,3,5-triazine and hydroquinoline moieties. ChemChemTech. 2023:66(4):17–26. DOI: 10.6060/ivkkt.20236604.6802.Gurevich K. G., Urakov A. L., Purygin P. P., Abzalilov T. A., Garaev T. M., Zarubin Y. P., Afanasiev V. A., Sakaev V. E., Samoredov A. V., Pavlov V. N., Lovtsova L. V. Synthesis and antiaggregant and anticoagulant activity of amino-acid salts and computer simulation of the interaction of their structures with the surface of cyclooxygenase. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2023;56(11):1451–1456. DOI: 10.1007/s11094-023-02812-5.Gurevich K. G., Urakov A. L., Purygin P. P., Abzalilov T. A., Garaev T. M., Zarubin Y. P., Afanasiev V. A., Sakaev V. E., Samoredov A. V., Pavlov V. N., Lovtsova L. V. Synthesis and antiaggregant and anticoagulant activity of amino-acid salts and computer simulation of the interaction of their structures with the surface of cyclooxygenase. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2023;56(11):1451–1456. DOI: 10.1007/s11094-023-02812-5.Klen E. E., Nebogatova V. A., Bashirova L. I., Urakov A. L., Samorodov A. V., Khaliullin F. A. Synthesis, antiaggregant and anticoagulant activity of 2-[3-methyl-8-morpholino-7-(thietanyl-3)xanthinyl-1] acetic acid salts. Problems of Biological Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2020;23(1):23–29. DOI: 10.29296/25877313-2020-01-04.Klen E. E., Nebogatova V. A., Bashirova L. I., Urakov A. L., Samorodov A. V., Khaliullin F. A. Synthesis, antiaggregant and anticoagulant activity of 2-[3-methyl-8-morpholino-7-(thietanyl-3)xanthinyl-1] acetic acid salts. Problems of Biological Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2020;23(1):23–29. DOI: 10.29296/25877313-2020-01-04.Novichikhina N. P., Skoptsova A. A., Shestakov A. S., Potapov A. Yu., Kosheleva E. A., Kozaderov O. A., Ledenyova I. V., Podoplelova N. A., Panteleev M. A., Shikhaliev Kh. S. Synthesis and Anticoagulant Activity of New Ethylidene and Spiro Derivatives of Pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ones. Russ J Org Chem. 2020;56:1550–1556. DOI: 10.1134/S1070428020090080.Novichikhina N. P., Skoptsova A. A., Shestakov A. S., Potapov A. Yu., Kosheleva E. A., Kozaderov O. A., Ledenyova I. V., Podoplelova N. A., Panteleev M. A., Shikhaliev Kh. S. Synthesis and Anticoagulant Activity of New Ethylidene and Spiro Derivatives of Pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ones. Russ J Org Chem. 2020;56:1550–1556. DOI: 10.1134/S1070428020090080.Sajwan M., Alsuwayt B., Asif M. Synthesis, characterization and anticoagulant activity of chitosan derivatives. Saudi Pharmaceutical Journal. 2020;28(1):25–32. DOI: 10.1016/j.jsps.2019.11.003.Sajwan M., Alsuwayt B., Asif M. Synthesis, characterization and anticoagulant activity of chitosan derivatives. Saudi Pharmaceutical Journal. 2020;28(1):25–32. DOI: 10.1016/j.jsps.2019.11.003.Santhisudha S., Mohan G., Sridevi C., Bakthavatchala Reddy N., Zyryanov G. V., Suresh Reddy C. Calcium bromide catalysed synthesis and anticoagulant activity of bis(α-aminophosphonates). AIP Conference Proceedings. 2020;2280:040043. DOI: 10.1063/5.0018177.Santhisudha S., Mohan G., Sridevi C., Bakthavatchala Reddy N., Zyryanov G. V., Suresh Reddy C. Calcium bromide catalysed synthesis and anticoagulant activity of bis(α-aminophosphonates). AIP Conference Proceedings. 2020;2280:040043. DOI: 10.1063/5.0018177.Banach L., Janczewski L., Kajdanek J., Milowska K., Kolodziejczyk-Czepas J., Galita G., Rozpedek-Kaminska W., Kucharska E., Majsterek I., Kolesinska B. Synthesis and Hemostatic Activity of New Amide Derivatives. Molecules. 2022;27(7):2271. DOI: 10.3390/molecules27072271.Banach L., Janczewski L., Kajdanek J., Milowska K., Kolodziejczyk-Czepas J., Galita G., Rozpedek-Kaminska W., Kucharska E., Majsterek I., Kolesinska B. Synthesis and Hemostatic Activity of New Amide Derivatives. Molecules. 2022;27(7):2271. DOI: 10.3390/molecules27072271.Lipin D. V., Kozlov D. A., Shadrin V. M., Parkoma K. Yu., Starkov A. V., Shipilovskikh D. A., Pulina N. A., Shipilovskikh S. A. Synthesis and Hemostatic Activity of Substituted Potassium 1-Cyano-3-{(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino}-5-oxopenta-1,3-dien-2-olates. Russ J Org Chem. 2023;59:1322–1328. DOI: 10.1134/S1070428023080055.Lipin D. V., Kozlov D. A., Shadrin V. M., Parkoma K. Yu., Starkov A. V., Shipilovskikh D. A., Pulina N. A., Shipilovskikh S. A. Synthesis and Hemostatic Activity of Substituted Potassium 1-Cyano-3-{(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino}-5-oxopenta-1,3-dien-2-olates. Russ J Org Chem. 2023;59:1322–1328. DOI: 10.1134/S1070428023080055.Sobin F. V., Pulina N. A., Lipatnikov K. V., Starkova A. V., Yushkova T. A., Naugol’nykh E. A. Synthesis and Hemostatic, Anti-inflammatory, and Anthelminthic Activity of 2-Hydroxy-4-oxo-4-(thien-2-yl)but-2-enoic Acid Derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;54(10):1003–1007. DOI: 10.1007/s11094-021-02310-6.Sobin F. V., Pulina N. A., Lipatnikov K. V., Starkova A. V., Yushkova T. A., Naugol’nykh E. A. Synthesis and Hemostatic, Anti-inflammatory, and Anthelminthic Activity of 2-Hydroxy-4-oxo-4-(thien-2-yl)but-2-enoic Acid Derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;54(10):1003–1007. DOI: 10.1007/s11094-021-02310-6.Анализатор показателей гемостаза «АПГ4-02-П». Техническое описание и инструкция по эксплуатации. М.: ЭМКО; 2012. 61 с.Analyzer of hemostasis indicators "APG4-02-P". Technical description and operating instructions. Moscow: EMKO LLC; 2012. 61 p. (In Russ.)Прозоровский В. Б., Прозоровская М. Н., Демченко В. М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. Фармакология и токсикология. 1978;4:497–502.Prozorovsky V. B., Prozorovskaya M. N., Demchenko V. M. Express method for determining the average effective dose and its error. Pharmacology and toxicology. 1978;4:497–502. (In Russ.)Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003;3:32–34.Berezovskaya I. V. Classification of chemical substances according to acute toxicity parameters for parenteral routes of administration. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2003;3:32–34. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.