pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-1-1538pharmjournal-1735Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYИсследование динамики высвобождения дифлунизала из полимерной матрицыStudy of the Dynamics of Diflunisal Release from a Polymer Matrixhttps://orcid.org/0009-0002-3806-6585МихайловаП. А.MihajlovaP. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А;

197101, г. Санкт-Петербург, Кронверкский пр., д. 49, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022;

49A, Kronverksky prospekt, Saint-Petersburg, 197101

mikhaylova@scamt-itmo.ruhttps://orcid.org/0009-0002-5230-8106АдамоваА. А.AdamovaA. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А;

199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022;

7–9, Universitetskaya naberezhnaya, Saint-Petersburg, 199034

https://orcid.org/0000-0002-2573-6036ГенераловаЮ. Э.GeneralovaYu. E.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А; 197101, г. Санкт-Петербург, Кронверкский пр., д. 49, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022;

49A, Kronverksky prospekt, Saint-Petersburg, 197101

https://orcid.org/0000-0001-9949-5709СнетковП. П.SnetkovP. P.

197101, г. Санкт-Петербург, Кронверкский пр., д. 49, лит. А;

191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2–4

49A, Kronverksky prospekt, Saint-Petersburg, 197101;

2–4, Ligovsky ave., Saint-Petersburg, 191036

https://orcid.org/0000-0003-0122-0251МорозкинаС. Н.MorozkinaS. N.

197101, г. Санкт-Петербург, Кронверкский пр., д. 49, лит. А;

191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2–4

49A, Kronverksky prospekt, Saint-Petersburg, 197101;

2–4, Ligovsky ave., Saint-Petersburg, 191036

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России); Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский университет ИТМО»РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University; ITMO UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России); Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет» (СПбГУ)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University; Saint Petersburg State University, SPbURussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский университет ИТМО»; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «СПб НИИФ» Минздрава России)РоссияITMO University; Saint-Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian Federation2024290120241317580Copyright © Михайлова П.А., Адамова А.А., Генералова Ю.Э., Снетков П.П., Морозкина С.Н., 20242024Михайлова П.А., Адамова А.А., Генералова Ю.Э., Снетков П.П., Морозкина С.Н.Mihajlova P.A., Adamova A.A., Generalova Y.E., Snetkov P.P., Morozkina S.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1735Введение

Введение. Клинически доказана эффективность дифлунизала при лечении амилоидоза сердца. В настоящее время в мире зарегистрированы только таблетированные формы дифлунизала, однако длительное применение НПВП приводит к характерным побочным эффектам. Поэтому сейчас активно разрабатываются системы доставки дифлунизала (в том числе формы для наружного применения), позволяющие уменьшить побочные эффекты, улучшить его биодоступность.

Цель

Цель. Изучение динамики высвобождения действующего вещества дифлунизала из полимерной матрицы гиалуроновой кислоты.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектами исследования являются гели дифлунизала в гиалуроновой кислоте с концентрацией основного вещества 0,093, 0,14, 0,19 и 0,25 %. Количественное определение проводили методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием хроматографической колонки Prontosil С18,120-5, 75 × 2 мм, термостатируемой при 40 °С. Элюент: фосфатный буферный раствор с рН 3,0 и ацетонитрил (30 : 70), скорость потока 0,1 мл/мин. Детектировали элюаты на длинах волн 230, 270, 310 нм.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Разработана методика определения дифлунизала в матрице гиалуроновой кислоты методом ВЭЖХ. Высвобождение действующего вещества из матриц проводили в среде фосфатного буферного раствора с рН 7,6. Исследуемая система доставки значительно увеличивает растворимость дифлунизала в водном растворе по сравнению с растворением субстанции. Степень высвобождения для всех образцов превышает 90 % через 3 часа после начала эксперимента, при этом большая часть действующего вещества высвобождается в течение часа.

Заключение

Заключение. Полученные данные позволяют утверждать, что профиль высвобождения характерен для биодеградируемых матриц и диффузионно-контролируемых систем доставки. Достигнута полнота извлечения дифлунизала из ГК при использовании в качестве среды растворения ФБР с рН 7,6.

Introduction

Introduction. The effectiveness of diflunisal in the treatment of cardiac amyloidosis has been clinically proven. Currently, only tablet forms of diflunisal are registered in the world, however, long-term use of NSAIDs leads to characteristic side effects. Therefore, delivery systems for diflunisal (including a form for external use) are now being actively developed to reduce side effects and improve its bioavailability.

Aim

Aim. Research of the dynamics of release of the active substance diflunisal from the polymer matrix of hyaluronic acid.

Materials and methods

Materials and methods. The objects of the study are diflunisal gels in hyaluronic acid with a concentration of the main substance of 0.093, 0.14, 0.19 and 0.25 %. Quantitative determination was carried out by reverse-phase HPLC using a Prontosil C18, 120-5, 75 × 2 mm chromatographic column, thermostatically controlled at 40 °C. Eluent: phosphate buffer solution (PBS) with pH 3.0 and acetonitrile (30 : 70), flow rate 0.1 ml/min. Eluates were detected at wavelengths of 230, 270, 310 nm.

Results and discussion

Results and discussion. During the work, a method (HPLC) was selected and a method for determining diflunisal in a HA matrix was developed. The delivery system under study significantly increases the solubility of diflunisal in an aqueous solution compared to the dissolution of the substance. The release of the active substance from the matrices was carried out in a phosphate buffer solution with pH 7.6. The release rate for all samples exceeded 90 % after 3 hours after the start of the experiment, with most of the active substance released within an hour.

Conclusion

Conclusion. The data obtained suggest that the release profile is characteristic of biodegradable matrices and diffusion-controlled delivery systems. Complete extraction of diflunisal from HA was achieved using PBS with pH 7.6 as a dissolution medium.

высокоэффективная жидкостная хроматографиядифлунизалгиалуроновая кислотаполимерная матрицавысвобождениесистема доставкиhigh performance liquid chromatographydiflunisalhyaluronic acidpolymer matrixreleasedelivery systemРабота выполнена за счет гранта Российского научного фонда (проект № 21-74-20093). Ссылка на информацию о проекте: https://rscf.ru/en/project/21-74-20093/The work was completed by the grant of the Russian Science Foundation (project № 21-74-20093). Link to project information: https://rscf.ru/en/project/21-74-20093/ReferencesKopishinskaia S. V. Transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Journal of Neurology and Psychiatry of S. S. Korsakov. 2018;118(10):82–89. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201811810182.Kopishinskaia S. V. Transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Journal of Neurology and Psychiatry of S. S. Korsakov. 2018;118(10):82–89. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201811810182.Adams D., Suhr O. B., Hund E., Obici L., Tournev I., Campistol J. M., Slama M. S., Hazenberg B. P., Coelho T. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Current Opinion in Neurology. 2016;29:14–26. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000289.Adams D., Suhr O. B., Hund E., Obici L., Tournev I., Campistol J. M., Slama M. S., Hazenberg B. P., Coelho T. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Current Opinion in Neurology. 2016;29:14–26. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000289.Sekijima Y., Tojo K., Morita H., Koyama J., Ikeda S. Safety and efficacy of long-term diflunisal administration in hereditary transthyretin (ATTR) amyloidosis. Amyloid. 2015;22:79–83. DOI: 10.3109/13506129.2014.997872.Sekijima Y., Tojo K., Morita H., Koyama J., Ikeda S. Safety and efficacy of long-term diflunisal administration in hereditary transthyretin (ATTR) amyloidosis. Amyloid. 2015;22:79–83. DOI: 10.3109/13506129.2014.997872.Ikram A., Donnelly J. P., Sperry B. W., Samaras C., Valent J., Hanna M. Diflunisal tolerability in transthyretin cardiac amyloidosis: A single center’s experience. Amyloid. 2018;25:197–202. DOI: 10.1080/13506129.2018.1519507.Ikram A., Donnelly J. P., Sperry B. W., Samaras C., Valent J., Hanna M. Diflunisal tolerability in transthyretin cardiac amyloidosis: A single center’s experience. Amyloid. 2018;25:197–202. DOI: 10.1080/13506129.2018.1519507.Rosenblum H., Castano A., Alvarez J., Goldsmith J., Helmke S., Maurer M. S. TTR (transthyretin) stabilizers are associated with improved survival in patients with TTR cardiac amyloidosis. Circulation: Heart Failure. 2018;11:e004769. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004769.Rosenblum H., Castano A., Alvarez J., Goldsmith J., Helmke S., Maurer M. S. TTR (transthyretin) stabilizers are associated with improved survival in patients with TTR cardiac amyloidosis. Circulation: Heart Failure. 2018;11:e004769. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004769.Amanpreet K., Shishu G., Katare O. P. Formulation, characterisation and in vivo evaluation of lipid-based nanocarrier for topical delivery of diflunisal. Journal of Microencapsulation. 2016;33:475–486. DOI: 10.1080/02652048.2016.1216189.Amanpreet K., Shishu G., Katare O. P. Formulation, characterisation and in vivo evaluation of lipid-based nanocarrier for topical delivery of diflunisal. Journal of Microencapsulation. 2016;33:475–486. DOI: 10.1080/02652048.2016.1216189.Rochín-Wong S., Rosas-Durazo A., Zavala-Rivera P., Maldonado A., Martínez-Barbosa M. E., Vélaz I., Tánori J. Drug Release Properties of Diflunisal from Layer-By-Layer Self-Assembled κ-Carrageenan/Chitosan Nanocapsules: Effect of Deposited Layers. Polymers. 2018;10(7):760. DOI: 10.3390/polym10070760.Rochín-Wong S., Rosas-Durazo A., Zavala-Rivera P., Maldonado A., Martínez-Barbosa M. E., Vélaz I., Tánori J. Drug Release Properties of Diflunisal from Layer-By-Layer Self-Assembled κ-Carrageenan/Chitosan Nanocapsules: Effect of Deposited Layers. Polymers. 2018;10(7):760. DOI: 10.3390/polym10070760.Figueroa-Pizano M. D., Vélaz I., Martínez-Barbosa M. E. A Freeze-Thawing Method to Prepare Chitosan-Poly(vinyl alcohol) Hydrogels Without Crosslinking Agents and Diflunisal Release Studies. Journal of Visualized Experiments. 2020;155:e59636. DOI: 10.3791/59636.Figueroa-Pizano M. D., Vélaz I., Martínez-Barbosa M. E. A Freeze-Thawing Method to Prepare Chitosan-Poly(vinyl alcohol) Hydrogels Without Crosslinking Agents and Diflunisal Release Studies. Journal of Visualized Experiments. 2020;155:e59636. DOI: 10.3791/59636.Bashir M., Syed H. K., Asghar S., Irfan M., Almalki W. H., Menshawi S. A., Khan I. U., Shah P. A., Khalid I., Ahmad J., Gohar U. F., Peh K. K., Iqbal M. S. Effect of Hydrophilic Polymers on Complexation Efficiency of Cyclodextrins in Enhancing Solubility and Release of Diflunisal. Polymers. 2020;12:1564. DOI: 10.3390/polym12071564.Bashir M., Syed H. K., Asghar S., Irfan M., Almalki W. H., Menshawi S. A., Khan I. U., Shah P. A., Khalid I., Ahmad J., Gohar U. F., Peh K. K., Iqbal M. S. Effect of Hydrophilic Polymers on Complexation Efficiency of Cyclodextrins in Enhancing Solubility and Release of Diflunisal. Polymers. 2020;12:1564. DOI: 10.3390/polym12071564.Zhong Z., Yang X., Fu X. B., Yao Y. F., Guo B. H., Huang Y., Xu J. Crystalline inclusion complexes formed between the drug diflunisal and block copolymers. Chinese Chemical Letters. 2017;28:1268–1275. DOI: 10.1016/j.cclet.2017.04.001.Zhong Z., Yang X., Fu X. B., Yao Y. F., Guo B. H., Huang Y., Xu J. Crystalline inclusion complexes formed between the drug diflunisal and block copolymers. Chinese Chemical Letters. 2017;28:1268–1275. DOI: 10.1016/j.cclet.2017.04.001.Kegley Z., Makay M., Rogers J., Phelps K., Malcom C., Hellmig D., Kroninger A., Bi X. Polyamidoamine dendrimer-polyethylene glycol hydrogel for solubility enhancement and sustained release of diflunisal. Journal of Sol-Gel Science and Technology. 2022;104:160–168. DOI: 10.1007/s10971-022-05904-y.Kegley Z., Makay M., Rogers J., Phelps K., Malcom C., Hellmig D., Kroninger A., Bi X. Polyamidoamine dendrimer-polyethylene glycol hydrogel for solubility enhancement and sustained release of diflunisal. Journal of Sol-Gel Science and Technology. 2022;104:160–168. DOI: 10.1007/s10971-022-05904-y.How K. N., Yap W. H., Lim C. L. H., Goh B. H., Lai Z. W. Hyaluronic Acid-Mediated Drug Delivery System Targeting for Inflammatory Skin Diseases: A Mini Review. Front Pharmacol. 2020;11:1105. DOI: 10.3389/fphar.2020.01105.How K. N., Yap W. H., Lim C. L. H., Goh B. H., Lai Z. W. Hyaluronic Acid-Mediated Drug Delivery System Targeting for Inflammatory Skin Diseases: A Mini Review. Front Pharmacol. 2020;11:1105. DOI: 10.3389/fphar.2020.01105.Chen Z. What’s new about the mechanism of methotrexate action in psoriasis? British Journal of Dermatology. 2018;179(4):818–819. DOI: 10.1111/bjd.16908.Chen Z. What’s new about the mechanism of methotrexate action in psoriasis? British Journal of Dermatology. 2018;179(4):818–819. DOI: 10.1111/bjd.16908.Gupta R. C., Lall R., Srivastava A., Sinha A. Hyaluronic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Trajectory. Frontiers in Veterinary Science. 2019;6:192. DOI: 10.3389/fvets.2019.00192.Gupta R. C., Lall R., Srivastava A., Sinha A. Hyaluronic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Trajectory. Frontiers in Veterinary Science. 2019;6:192. DOI: 10.3389/fvets.2019.00192.Snetkov P., Morozkina S., Olekhnovich R., Vu T. H. N., Tyanutova M., Uspenskaya M. Curcumin/Usnic Acid-Loaded Electrospun Nanofibers Based on Hyaluronic Acid. Materials. 2020;13(16):3476. DOI: 10.3390/ma13163476.Snetkov P., Morozkina S., Olekhnovich R., Vu T. H. N., Tyanutova M., Uspenskaya M. Curcumin/Usnic Acid-Loaded Electrospun Nanofibers Based on Hyaluronic Acid. Materials. 2020;13(16):3476. DOI: 10.3390/ma13163476.Cavallaro G., Pierro P., Palumbo F. S., Testa F., Pasqua L., Aiello R. Drug delivery devices based on mesoporous silicate. Drug Delivery. 2004;11(1):41–46. DOI: 10.1080/10717540490265252.Cavallaro G., Pierro P., Palumbo F. S., Testa F., Pasqua L., Aiello R. Drug delivery devices based on mesoporous silicate. Drug Delivery. 2004;11(1):41–46. DOI: 10.1080/10717540490265252.Bashir M., Ahmad J., Asif M., Khan S. U. D., Irfan M., Ibrahim A. Y., Asghar S., Khan I. U., Iqbal M. S., Haseeb A., Khalid S. H., Abourehab M. A. S. Nanoemulgel, an Innovative Carrier for Diflunisal Topical Delivery with Profound Anti-Inflammatory Effect: in vitro and in vivo Evaluation. International Journal of Nanomedicine. 2021;16:1457–1472. DOI: 10.2147/IJN.S294653.Bashir M., Ahmad J., Asif M., Khan S. U. D., Irfan M., Ibrahim A. Y., Asghar S., Khan I. U., Iqbal M. S., Haseeb A., Khalid S. H., Abourehab M. A. S. Nanoemulgel, an Innovative Carrier for Diflunisal Topical Delivery with Profound Anti-Inflammatory Effect: in vitro and in vivo Evaluation. International Journal of Nanomedicine. 2021;16:1457–1472. DOI: 10.2147/IJN.S294653.Bayer I. S. Hyaluronic Acid and Controlled Release: A Review. Molecules. 2020;25(11):2649. DOI: 10.3390/molecules25112649.Bayer I. S. Hyaluronic Acid and Controlled Release: A Review. Molecules. 2020;25(11):2649. DOI: 10.3390/molecules25112649.Shlini P., Sana F. M., Shambhavi U. Isolation and purification of hyaluronic acid like components from Ipomoea Batatas (sweet potato). European Journal of Pharmaceutical and Medical Research. 2017;4(8),282–286.Shlini P., Sana F. M., Shambhavi U. Isolation and purification of hyaluronic acid like components from Ipomoea Batatas (sweet potato). European Journal of Pharmaceutical and Medical Research. 2017;4(8),282–286.Mihajlova P. A., Generalova Ju. E. Research of the chromatographic behavior of diflunisal. In: I International Scientific and Practical Conference dedicated to the memory of Professor P. V. Kuznetsov. Chromatography in chemistry, medicine and biology: current issues, achievements and innovations. Kemerovo. 2021. P. 124–127. (In Russ.)Mihajlova P. A., Generalova Ju. E. Research of the chromatographic behavior of diflunisal. In: I International Scientific and Practical Conference dedicated to the memory of Professor P. V. Kuznetsov. Chromatography in chemistry, medicine and biology: current issues, achievements and innovations. Kemerovo. 2021. P. 124–127. (In Russ.)Proksch E. pH in nature, humans and skin. The Journal of Dermatology. 2018;45(9):1044–1052. DOI: 10.1111/1346-8138.14489.Proksch E. pH in nature, humans and skin. The Journal of Dermatology. 2018;45(9):1044–1052. DOI: 10.1111/1346-8138.14489.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.