pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-1-1644pharmjournal-1754Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESИзучение фармакокинетики препарата для перорального приема Эсперавир® (МНН: молнупиравир) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследованияPhase I Pharmacokinetics Study of Oral Administration of Esperavir® (INN: Molnupiravir) (LLC "PROMOMED RUS", Russia)https://orcid.org/0000-0001-8354-7877КомаровТ. Н.KomarovT. N.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8; 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246;6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0001-7496-8186БагаеваН. С.BagaevaN. S.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246

n.bagaeva@cpha.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4010-1231КарнаковаК. К.KarnakovaK. K.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-7348-9412ЗаславскаяК. Я.ZaslavskayaK. Ya.

129090, г. Москва, Проспект Мира, д. 13 стр. 1

13/1, Prospekt Mira, Moscow, 129090

https://orcid.org/0000-0001-5998-4874БелыйП. А.BelyP. A.

129090, г. Москва, Проспект Мира, д. 13 стр. 1

13/1, Prospekt Mira, Moscow, 129090

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246

Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»); Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» (РУДН)LLC "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA"); Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)LLC "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")Общество с ограниченной ответственностью «ПРОМОМЕД РУС»LLC «PROMOMED RUS»202419022024131216223Copyright © Комаров Т.Н., Багаева Н.С., Карнакова К.К., Заславская К.Я., Белый П.А., Шохин И.Е., 20242024Комаров Т.Н., Багаева Н.С., Карнакова К.К., Заславская К.Я., Белый П.А., Шохин И.Е.Komarov T.N., Bagaeva N.S., Karnakova K.K., Zaslavskaya K.Y., Bely P.A., Shohin I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1754Введение

Введение. Пандемию новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) вызвал одноцепочечный РНК-содержащий вирус SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). Молнупиравир является противовирусным препаратом с известной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов, в том числе SARS-CoV-2. Молнупиравир оказывает противовирусное действие за счет внесения ошибок копирования во время репликации вирусной РНК, тем самым ингибируя репликацию SARS-CoV-2. В России зарегистрирован препарат Эсперавир® для перорального приема с действующим веществом молнупиравир.

Цель

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата Эсперавир®, капсулы 200 мг (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) у здоровых добровольцев после однократного приема (доза 800 мг) и после многократного приема (800 мг двукратно с интервалом 12 ч) в рамках фазы I клинического исследования, а также сравнение полученных данных фармакокинетических параметров с литературными данными.

Материалы и методы

Материалы и методы. Клинический, аналитический этапы исследования, анализ фармакокинетических параметров проводился в рамках исследования препарата Эсперавир®, капсулы 200 мг (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Хроматографическое разделение и детектирование проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе Nexera XR и тандемном масс-спектрометрическом детекторе LCMS-8040 с тройным квадруполем (Shimadzu Corporation, Япония). Расчет фармакокинетических параметров проводился с помощью программы Microsoft Excel с расширением для проведения фармакокинетического анализа Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, США). Описательная статистика фармакокинетических параметров рассчитывалась с помощью программы Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Для 1 когорты (однократный прием препарата Эсперавир® в дозе 800 мг) и для 2 когорты (двукратный прием препарата Эсперавир® по 800 мг с интервалом 12 ч) рассчитаны фармакокинетические параметры. Построены фармакокинетические профили усредненных значений концентраций во времени в линейном и логлинейном преобразовании. Среднегеометрические значения фармакокинетических параметров Cmax и T1/2, а также медианы, минимальные и максимальные значения фармакокинетического параметра Tmax позволяют сделать вывод о сопоставимости полученных данных после однократного приема препарата Эсперавир® в дозе 800 мг с имеющимися литературными данными.

Заключение

Заключение. По полученным на аналитическом этапе исследования значениям концентраций были рассчитаны фармакокинетические параметры, построены усредненные фармакокинетические профили в линейных и логлинейных координатах после однократного и многократного приема препарата Эсперавир®, капсулы (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Анализ полученных фармакокинетических параметров в сравнении с литературными данными показал их сопоставимость. Полученные результаты определили возможность и целесообразность перехода к последующим фазам клинических исследований препарата Эсперавир®.

Introduction

Introduction. The pandemic of the new coronavirus infection COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) was caused by a single-stranded RNA virus SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). Molnupiravir is an antiviral drug with activity against RNA viruses including SARS-CoV-2. Molnupiravir exerts the antiviral effect by introducing copy errors during viral RNA replication – by that the replication of SARS-CoV-2 inhibits. For oral administration of molnupiravir the drug Esperavir® has been registered in Russia.

Aim

Aim. The aim is pharmacokinetics study of Esperavir®, capsules 200 mg (the manufacturer is JSC "Biokhimic", LLC "PROMOMED RUS", Russia, as registration certificate holder) by a single dose (800 mg) and multiple doses oral administration (800 mg twice a day with a gap of 12 hours between doses) in healthy volunteers in a phase I pharmacokinetics study, comparison the obtained data of pharmacokinetic parameters with the literature data.

Materials and methods

Materials and methods. The clinical and analytical phases of the pharmacokinetic study as well as pharmacokinetic analyses have been performed as a part of a clinical trial of the drug Esperavir®, capsules 200 mg (the manufacturer is JSC "Biokhimic", LLC "PROMOMED RUS", Russia, as registration certificate holder). Chromatographic separation and detection by Nexera XR high-performance liquid chromatograph with triple quadrupole tandem mass spectrometry LCMS-8040 (Shimadzu Corporation, Japan). The pharmacokinetic parameters were calculated with the Boomer pharmacokinetic analysis add-in for Microsoft Excel (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, USA). Descriptive pharmacokinetic statistics were calculated with Microsoft Excel (Microsoft Corporation, USA).

Results and discussion

Results and discussion. Pharmacokinetic parameters for cohort 1 (800 mg single dose of Esperavir®) and for cohort 2 (800 mg of Esperavir® twice a day with a gap of 12 hours between doses) were calculated. Averaged pharmacokinetic profiles of mean NHC concentrations over time in linear and log-linear scales were plotted. The geometric mean of Cmax and T1/2, the median, minimum and maximum of Tmax showed the comparability of the obtained data after a single dose administration of 800 mg of Esperavir® and the available literature data.

Conclusion

Conclusion. According to the concentrations from the analytical phase of the pharmacokinetic study the pharmacokinetic parameters were calculated, averaged pharmacokinetic profiles in linear and log-linear scales were plotted after a single dose and multiple doses of the drug Esperavir®, capsules (the manufacturer is JSC "Biokhimic", LLC "PROMOMED RUS", Russia, as registration certificate holder). The comparability of the obtained data and the available literature data was shown. The results justified the study of the subsequent phases of clinical trials of Esperavir®.

молнупиравирCOVID-19фармакокинетикаmolnupiravirCOVID-19pharmacokineticsКлиническое исследование спонсировалось ООО «ПРОМОМЕД РУС». К. Я. Заславская и П. А. Белый являются представителями данной компании.A clinical study was sponsored by LLC "PROMOMED RUS". Authors Kira Ya. Zaslavskaya and Petr A. Bely represent LLC "PROMOMED RUS".ReferencesZhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–1062. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–1062. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.Cheng Z. J., Shan J. 2019 Novel coronavirus: where we are and what we know. Infection. 2020;48(2):155–163. DOI: 10.1007/s15010-020-01401-y.Cheng Z. J., Shan J. 2019 Novel coronavirus: where we are and what we know. Infection. 2020;48(2):155–163. DOI: 10.1007/s15010-020-01401-y.Вечорко В. И., Аверков О. В., Зимин А. А. Новый штамм SARS-CoV-2 Омикрон − клиника, лечение, профилактика (обзор литературы). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(6):3228. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3228.Вечорко В. И., Аверков О. В., Зимин А. А. Новый штамм SARS-CoV-2 Омикрон − клиника, лечение, профилактика (обзор литературы). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(6):3228. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3228.Шамшева О. В. Новый коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2). Детские инфекции. 2020;19(1):5–6. DOI: 10.22627/2072-8107-2020-19-1-5-6.Шамшева О. В. Новый коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2). Детские инфекции. 2020;19(1):5–6. DOI: 10.22627/2072-8107-2020-19-1-5-6.Conti P., Caraffa A., Gallenga C. E., Kritas S. K., Frydas I., Younes A., Di Emidio P, Tetè G., Pregliasco F., Ronconi G. The British variant of the new coronavirus-19 (Sars-Cov-2) should not create a vaccine problem. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. 2021;35(1):1–4. DOI: 10.23812/21-3-E.Conti P., Caraffa A., Gallenga C. E., Kritas S. K., Frydas I., Younes A., Di Emidio P, Tetè G., Pregliasco F., Ronconi G. The British variant of the new coronavirus-19 (Sars-Cov-2) should not create a vaccine problem. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. 2021;35(1):1–4. DOI: 10.23812/21-3-E.Jayk Bernal A., Gomes da Silva M. M., Musungaie D. B., Kovalchuk E., Gonzalez A., Delos Reyes V., Martín-Quirós A., Caraco Y., Williams-Diaz A., Brown M. L., Du J., Pedley A., Assaid C., Strizki J., Grobler J. A., Shamsuddin H. H., Tipping R., Wan H., Paschke A., Butterton J. R., Johnson M. G., De Anda C., MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. The New England Journal of Medicine. 2022;386(6):509–520. DOI: 10.1056/NEJMoa2116044.Jayk Bernal A., Gomes da Silva M. M., Musungaie D. B., Kovalchuk E., Gonzalez A., Delos Reyes V., Martín-Quirós A., Caraco Y., Williams-Diaz A., Brown M. L., Du J., Pedley A., Assaid C., Strizki J., Grobler J. A., Shamsuddin H. H., Tipping R., Wan H., Paschke A., Butterton J. R., Johnson M. G., De Anda C., MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. The New England Journal of Medicine. 2022;386(6):509–520. DOI: 10.1056/NEJMoa2116044.Nakamura K., Fujimoto K., Hasegawa C., Aoki I., Yoshitsugu H., Ugai H., Yatsuzuka N., Tanaka Y., Furihata K., Maas B. M., Wickremasingha P. K., Duncan K. E., Iwamoto M., Stoch S. A., Uemura N. A phase I, randomized, placebo-controlled study of molnupiravir in healthy Japanese to support special approval in Japan to treat COVID-19. Clinical and Translational Science. 2022;15(11):2697–2708. DOI: 10.1111/cts.13395.Nakamura K., Fujimoto K., Hasegawa C., Aoki I., Yoshitsugu H., Ugai H., Yatsuzuka N., Tanaka Y., Furihata K., Maas B. M., Wickremasingha P. K., Duncan K. E., Iwamoto M., Stoch S. A., Uemura N. A phase I, randomized, placebo-controlled study of molnupiravir in healthy Japanese to support special approval in Japan to treat COVID-19. Clinical and Translational Science. 2022;15(11):2697–2708. DOI: 10.1111/cts.13395.Шипаева Е. В., Филон О. В., Зинченко А. В., Шипунов Г. А., Дмитриева А. А., Лемак М. С., Гришин С. А., Трофимец Е. И., Крышень К. Л., Козловская Л. И., Лунин А. С., Аполохов В. Д., Барбашов С. Ф., Лавровский Я. В., Самсонов М. Ю. Доклинические исследования противовирусной активности гибридного белка RPH-137 и молнупиравира в отношении COVID-19. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2022;22(4):414–434. DOI: 10.30895/2221-996X-2022-22-4-414-434.Шипаева Е. В., Филон О. В., Зинченко А. В., Шипунов Г. А., Дмитриева А. А., Лемак М. С., Гришин С. А., Трофимец Е. И., Крышень К. Л., Козловская Л. И., Лунин А. С., Аполохов В. Д., Барбашов С. Ф., Лавровский Я. В., Самсонов М. Ю. Доклинические исследования противовирусной активности гибридного белка RPH-137 и молнупиравира в отношении COVID-19. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2022;22(4):414–434. DOI: 10.30895/2221-996X-2022-22-4-414-434.Vangeela L., Chiu W., Jonghe S. D, Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neytsa J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Research. 2022;(198):105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252.Vangeela L., Chiu W., Jonghe S. D, Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neytsa J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Research. 2022;(198):105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252.Tian L., Pang Z., Li M., Lou F., An X., Zhu S., Song L., Tong Y., Fan H., Fan J. Molnupiravir and Its Antiviral Activity Against COVID-19. Frontiers in Immunology. 2022;13:855496. DOI: 10.3389/fimmu.2022.855496.Tian L., Pang Z., Li M., Lou F., An X., Zhu S., Song L., Tong Y., Fan H., Fan J. Molnupiravir and Its Antiviral Activity Against COVID-19. Frontiers in Immunology. 2022;13:855496. DOI: 10.3389/fimmu.2022.855496.Shiraki K., Sato N., Sakai K., Matsumoto S., Kaszynski R. H., Takemoto M. Antiviral therapy for COVID-19: Derivation of optimal strategy based on past antiviral and favipiravir experiences. Pharmacology & Therapeutics. 2022;235:108121. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2022.108121.Shiraki K., Sato N., Sakai K., Matsumoto S., Kaszynski R. H., Takemoto M. Antiviral therapy for COVID-19: Derivation of optimal strategy based on past antiviral and favipiravir experiences. Pharmacology & Therapeutics. 2022;235:108121. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2022.108121.Комаров Т. Н., Карнакова П. К., Арчакова О. А., Щелгачева Д. С., Багаева Н. С., Шохин И. Е., Заславская К. Я., Белый П. А. Совместное определение основного метаболита молнупиравира (β-D-N4-гидроксицитидина) и фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):215–226. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-215-226.Комаров Т. Н., Карнакова П. К., Арчакова О. А., Щелгачева Д. С., Багаева Н. С., Шохин И. Е., Заславская К. Я., Белый П. А. Совместное определение основного метаболита молнупиравира (β-D-N4-гидроксицитидина) и фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):215–226. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-215-226.Смолянова Т. И., Багаева Н. С., Колганова М. А., Шохин И. Е., Николаева А. М., Вязникова Т. В., Панкратова А. А., Быкова Е. А. Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(2):180–186. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-2-180-186.Смолянова Т. И., Багаева Н. С., Колганова М. А., Шохин И. Е., Николаева А. М., Вязникова Т. В., Панкратова А. А., Быкова Е. А. Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(2):180–186. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-2-180-186.Комаров Т. Н., Багаева Н. С., Карнакова К. К., Шохин И. Е., Заславская К. Я., Белый П. А. Изучение фармакокинетики препарата для инфузионного введения Арепливир® (МНН: фавипиравир) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(2):146–153. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-146-153.Комаров Т. Н., Багаева Н. С., Карнакова К. К., Шохин И. Е., Заславская К. Я., Белый П. А. Изучение фармакокинетики препарата для инфузионного введения Арепливир® (МНН: фавипиравир) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(2):146–153. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-146-153.Painter W. P., Holman W., Bush J. A., Almazedi F., Malik H., Eraut N. C. J. E., Morin M. J., Szewczyk L. J., Painter G. R. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2021;65(5):02428-20. DOI: 10.1128/AAC.02428-20.Painter W. P., Holman W., Bush J. A., Almazedi F., Malik H., Eraut N. C. J. E., Morin M. J., Szewczyk L. J., Painter G. R. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2021;65(5):02428-20. DOI: 10.1128/AAC.02428-20.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.