pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-1-1752pharmjournal-1768Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESРазработка и валидация методики количественного определения этмабена в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МСDevelopment and Validation of an HPLC-MS/MS Method for the Quantitative Determination of Etmaben in Human Blood Plasmahttps://orcid.org/0000-0002-7518-0777КарнаковаП. К.KarnakovaP. K.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246

p.karnakova@cpha.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8354-7877КомаровТ. Н.KomarovT. N.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8; 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246; 6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0001-6621-1060АрчаковаО. А.ArchakovaO. A.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-2219-5964ВетроваЕ. С.VetrovaE. S.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-2942-1015ТернинкоИ. И.TerninkoI. I.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8; 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117246; 6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0002-5483-6626НаркевичИ. А.NarkevichI. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)РоссияLLC "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»); Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» (РУДН)РоссияLLC "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA"); Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian Federation202427022024131257271Copyright © Карнакова П.К., Комаров Т.Н., Арчакова О.А., Ивкин Д.Ю., Ветрова Е.С., Тернинко И.И., Шохин И.Е., Наркевич И.А., 20242024Карнакова П.К., Комаров Т.Н., Арчакова О.А., Ивкин Д.Ю., Ветрова Е.С., Тернинко И.И., Шохин И.Е., Наркевич И.А.Karnakova P.K., Komarov T.N., Archakova O.A., Ivkin D.Y., Vetrova E.S., Terninko I.I., Shohin I.E., Narkevich I.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1768Введение

Введение. Этмабен – перспективный препарат для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, тщательно изученный в ходе полного цикла доклинических исследований. Для проведения I фазы клинических исследований (КИ) необходимо разработать биоаналитическую методику, позволяющую количественно определять этмабен в плазме крови человека.

Цель

Цель. Целью исследования является разработка и валидация методики количественного определения этмабена в плазме крови человека с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) для последующего проведения фармакокинетического исследования.

Материалы и методы

Материалы и методы. Определение этмабена в плазме крови человека проводилось на хроматографе Nexera XR с масс-селективным детектором LCMS-8040 (Shimadzu Corporation, Япония). Пробоподготовка осуществлялась путем осаждения белков ацетонитрилом. Внутренний стандарт: прометазин. Колонка: Luna C18, 100 Å, 50 × 2,00 мм, 5 мкм. Элюирование проводилось в градиентном режиме при скорости потока 1,00 мл/мин. Подвижная фаза: 0,1%-й раствор муравьиной кислоты в воде (элюент А), 0,1%-й раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле (элюент В). Время удерживания этмабена и прометазина около 1,18 и 1,15 мин соответственно. Общее время регистрации хроматограммы: 4,00 мин. Метод и режим ионизации: электроспрей; отрицательный режим для этмабена, положительный – для прометазина. Детектирование на масс-спектрометрическом детекторе осуществлялось путем мониторинга MRM-переходов (Multiple Reaction Monitoring): 249,90 → 92,15 m/z; 249,90 → 160,20 m/z (этмабен); 284,95 → 197,95 m/z (прометазин).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Была проведена разработка первой методики определения этмабена в плазме крови человека, а также ее полная и частичная валидация согласно действующим требованиям нормативной документации.

Заключение

Заключение. Разработана и валидирована методика определения этмабена в плазме крови человека с подтвержденным аналитическим диапазоном 0,250–30,000 мкг/мл. Подтвержденный аналитический диапазон методики по результатам частичной валидации составил 0,040–35,000 мкг/мл. Методика была успешно апробирована при проведении I фазы КИ и может применяться для других фармакокинетических исследований этмабена.

Introduction

Introduction. Etmaben is a promising drug for the treatment of cardiovascular diseases, widely studied in preclinical studies. In order to conduct phase I clinical trials, it is necessary to develop a bioanalytical method for the quantitative determination of etmaben in human blood plasma.

Aim

Aim. The aim of the study is to develop and validate a method for the quantitative determination of etmaben in human blood plasma using high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection (HPLC-MS/MS) for the pharmacokinetic study.

Materials and methods

Materials and methods. The determination of etmaben in human blood plasma was carried out on a Nexera XR chromatograph with a mass-selective detector LCMS-8040 (Shimadzu Corporation, Japan). Sample preparation: precipitation with acetonitrile. Internal standard: promethazine. Column: Luna C18, 100 Å, 50 × 2.00 mm, 5 µm. Elution in gradient mode at a flow rate of 1.00 mL/min. Mobile phase: 0.1 % formic acid solution in water (eluent A), 0.1 % formic acid solution in acetonitrile (eluent B). Retention time for etmaben and promethazine is approximately 1.18 min and 1.15 min, respectively. Total chromatogram registration time: 4.00 min. Ionization method and mode: electrospray; negative mode for etmaben, positive mode for promethazine. Detection was carried out in the mode of multiple reaction monitoring (MRM): 249.90 → 92.15 m/z; 249.90 → 160.20 m/z (etmaben); 284.95 → 197.95 m/z (promethazine).

Results and discussion

Results and discussion. We have developed, for the first time, a method for determining etmaben and performed its full and partial validation according to current regulatory requirements.

Conclusion

Conclusion. The method for determining etmaben in human blood plasma with a confirmed analytical range of 0.250–30.000 µg/mL has been developed and validated. The confirmed analytical range of the method based on the results of the partial validation was 0.040–35.000 µg/mL. The method was successfully applied in phase I clinical trials and can be used for other pharmacokinetic studies of etmaben.

этмабенВЭЖХ-МС/МСразработкавалидацияплазма кровиколичественное определениефармакокинетикаetmabenHPLC-MS/MSdevelopmentvalidationblood plasmaquantitative determinationpharmacokineticsReferencesКонцевая А. В., Муканеева Д. К., Игнатьева В. И., Анциферова А. А., Драпкина О. М. Экономика профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации. Российский кардиологический журнал. 2023;28(9):5521. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5521.Kontsevaya A. V., Mukaneeva D. K., Ignatieva V. I., Antsiferova A. A., Drapkina O. M. Economics of cardiovascular prevention in the Russian Federation. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(9):5521. (In Russ.) DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5521.Campbell N. R., Ordunez P., Giraldo G., Morales Y. A., Lombardi C., Khan T., Padwal R., Tsuyuki R. T., Varghese C. WHO HEARTS: a global program to reduce cardiovascular disease burden: experience implementing in the Americas and opportunities in Canada. Canadian Journal of Cardiology. 2021;37(5):744–755. DOI: 10.1016/j.cjca.2020.12.004.Campbell N. R., Ordunez P., Giraldo G., Morales Y. A., Lombardi C., Khan T., Padwal R., Tsuyuki R. T., Varghese C. WHO HEARTS: a global program to reduce cardiovascular disease burden: experience implementing in the Americas and opportunities in Canada. Canadian Journal of Cardiology. 2021;37(5):744–755. DOI: 10.1016/j.cjca.2020.12.004.Movsisyan N. K., Vinciguerra M., Medina-Inojosa J. R., Lopez-Jimenez F. Cardiovascular diseases in central and eastern Europe: a call for more surveillance and evidence-based health promotion. Annals of global health. 2020;86(1):21. DOI: 10.5334/aogh.2713.Movsisyan N. K., Vinciguerra M., Medina-Inojosa J. R., Lopez-Jimenez F. Cardiovascular diseases in central and eastern Europe: a call for more surveillance and evidence-based health promotion. Annals of global health. 2020;86(1):21. DOI: 10.5334/aogh.2713.Şahin B., İlgün G. Risk factors of deaths related to cardiovascular diseases in World Health Organization (WHO) member countries. Health & Social Care in the Community. 2022;30(1):73–80. DOI: 10.1111/hsc.13156.Şahin B., İlgün G. Risk factors of deaths related to cardiovascular diseases in World Health Organization (WHO) member countries. Health & Social Care in the Community. 2022;30(1):73–80. DOI: 10.1111/hsc.13156.Nasarian E., Abdar M., Fahami M. A., Alizadehsani R., Hussain S., Basiri M. E., Zomorodi-Moghadam M., Zhou X., Pławiak P., Acharya U. R., Tan R. S. Association between work-related features and coronary artery disease: A heterogeneous hybrid feature selection integrated with balancing approach. Pattern Recognition Letters. 2020;133:33–40. DOI: 10.1016/j.patrec.2020.02.010.Nasarian E., Abdar M., Fahami M. A., Alizadehsani R., Hussain S., Basiri M. E., Zomorodi-Moghadam M., Zhou X., Pławiak P., Acharya U. R., Tan R. S. Association between work-related features and coronary artery disease: A heterogeneous hybrid feature selection integrated with balancing approach. Pattern Recognition Letters. 2020;133:33–40. DOI: 10.1016/j.patrec.2020.02.010.Rehman S., Rehman E., Ikram M., Jianglin Z. Cardiovascular disease (CVD): assessment, prediction and policy implications. BMC Public Health. 2021;21(1):1–4. DOI: 10.1186/s12889-021-11450-z.Rehman S., Rehman E., Ikram M., Jianglin Z. Cardiovascular disease (CVD): assessment, prediction and policy implications. BMC Public Health. 2021;21(1):1–4. DOI: 10.1186/s12889-021-11450-z.Timmis A., Townsend N., Gale C. P., Torbica A., Lettino M., Petersen S. E., Mossialos E. A., Maggioni A. P., Kazakiewicz D., May H. T., De Smedt D. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2019. European heart journal. 2020;41(1):12–85. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz859.Timmis A., Townsend N., Gale C. P., Torbica A., Lettino M., Petersen S. E., Mossialos E. A., Maggioni A. P., Kazakiewicz D., May H. T., De Smedt D. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2019. European heart journal. 2020;41(1):12–85. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz859.Roth G. A., Mensah G. A., Johnson C. O., Addolorato G., Ammirati E., Baddour L. M., Barengo N. C., Beaton A. Z., Benjamin E. J., Benziger C. P., Bonny A. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990–2019: update from the GBD 2019 study. Journal of the American College of Cardiology. 2020;76(25):2982–3021. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.010.Roth G. A., Mensah G. A., Johnson C. O., Addolorato G., Ammirati E., Baddour L. M., Barengo N. C., Beaton A. Z., Benjamin E. J., Benziger C. P., Bonny A. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990–2019: update from the GBD 2019 study. Journal of the American College of Cardiology. 2020;76(25):2982–3021. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.010.Крыжановский С. А., Лихошерстов А. М., Цорин И. Б., Столярук В. Н., Вититнова М. Б., Мокров Г. В., Гудашева Т. А. Скрининг кардиотропной активности в ряду α, ω-диарилметильных производных бис-(ω-аминоалкил) аминов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016;(2):10–13.Kryzhanovskii S. A., Likhosherstov A. M., Tsorin I. B., Stolyaruk V. N., Vititnova M. B., Mokrov G. V., Gudasheva T. A. Screening of the compounds having cardiotropic activity among the α, ω-diarilmetil derivatives of bis-(ω-aminoalkyl)amines. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(2):10–13. (In Russ.)Severino P., D’Amato A., Pucci M., Infusino F., Adamo F., Birtolo L. I., Netti L., Montefusco G., Chimenti C., Lavalle C., Maestrini V. Ischemic heart disease pathophysiology paradigms overview: from plaque activation to microvascular dysfunction. International journal of molecular sciences. 2020;21(21):8118. DOI: 10.3390/ijms21218118.Severino P., D’Amato A., Pucci M., Infusino F., Adamo F., Birtolo L. I., Netti L., Montefusco G., Chimenti C., Lavalle C., Maestrini V. Ischemic heart disease pathophysiology paradigms overview: from plaque activation to microvascular dysfunction. International journal of molecular sciences. 2020;21(21):8118. DOI: 10.3390/ijms21218118.Сизова Ж. М. Фармакотерапевтические подходы к лечению стабильной стенокардии: трудные вопросы-простые решения. Медицинский совет. 2021;(4):34–40. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4-34-40.Sizova Zh. M. Pharmacotherapeutic approaches targeting stable angina: simple solutions to complex problems. Medical Council. 2021;(4):34–40. (In Russ.) DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4-34-40.Orellana-Urzúa S., Rojas I., Líbano L., Rodrigo R. Pathophysiology of ischemic stroke: role of oxidative stress. Current pharmaceutical design. 2020;26(34):4246–4260. DOI: 10.2174/1381612826666200708133912.Orellana-Urzúa S., Rojas I., Líbano L., Rodrigo R. Pathophysiology of ischemic stroke: role of oxidative stress. Current pharmaceutical design. 2020;26(34):4246–4260. DOI: 10.2174/1381612826666200708133912.Стаценко М. Е., Туркина С. В., Фабрицкая С. В., Полетаева Л. В. Миокардиальная цитопротекция при ишемической болезни сердца: что мы знаем об этом с позиции доказательной медицины? Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2011;(2):9–14.Statsenko M. E., Turkina S. V., Fabritskaya S. V., Poletaeva L. V. Myocardial cytoprotection in ischemic heart disease: what do we know about it from the point of evidence-based medicine? Bulletin of Volgograd State Medical University. 2011;(2):9–14. (In Russ.)Хабибулина М. М., Шамилов М. Д. Влияние метаболической терапии на состояние церебральной гемодинамики при гипоэстрогенемии. Врач. 2023;34(3):52–56. DOI: 10.29296/25877305-2023-03-10.Habibulina M. M., Shamilov M. D. The influence of metabolic therapy on the state of cerebral hemodynamics in hypoestrogenemia. The Doctor. 2023;34(3):52–56. (In Russ.) DOI: 10.29296/25877305-2023-03-10.Ковансков В. Е., Кушнир В. И., Булатова С. А. Оценка влияния производных малоновой кислоты на выживаемость мышей в условиях гипоксии. Молодая фармация – потенциал будущего: Сборник материалов XII всероссийской научной конференции школьников, студентов и аспирантов с международным участием, Санкт-Петербург, 14 марта – 22 апреля 2022 года. Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ; 2022. С. 342–345.Kovanskov V. E., Kushnir V. I., Bulatova S. A. Researching of the effect of malonic acid derivatives on the survival of mice in hypoxia. In Young pharmacy – the potential of the future: A collection of materials of the XII All-Russian Scientific Conference of students and postgraduates with international participation, St. Petersburg, March 14–18, 2022. Saint Petersburg: SPCPU; 2022. P. 342–345. (In Russ.)Авенирова Е. Л., Алексеева П. А., Баранова Н. И., Басс М. С., Бурякина А. В., Питухина Н. Н., Федорова Е. В. Молекулярные аспекты создания лекарственных препаратов: использование методов компьютерного моделирования с целью создания нового противоишемического средства. Биомедицина. 2014;(1):4–10.Avenirova E. L., Alekseeva P. A., Baranova N. I., Bass M. S., Burjakina A. V., Pituhina N. N., Fedorova E. V. Molecular aspects of drug development: using methods of computer modeling to create new anti-ischemic agents. Journal Biomed. 2014(1):4–10. (In Russ.)Юсковец В. Н., Яковлев И. П., Наркевич И. А. Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты. Патент России № 2515245 C1 от 07.02.2013.Yuskovets V. N., Yakovlev I. P., Narkevich I. A. Method for producing 4-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)amino]benzoic acid. Patent RUS No. 2515245 C1 dated 07.02.2013. (In Russ.)Генералова Ю. Э., Тернинко И. И., Зеленцова А. Б. Сквозная стандартизация оригинальных лекарственных средств при определении родственных примесей. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):209–216. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1573.Generalova Yu. E., Terninko I. I., Zelentsova A. B. End-to-end Standardization of Original Medicines when Determining Related Impurities. Drug development & registration. 2023;12(4):209–216. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1573.Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Драчева А. В., Питухина Н. Н., Ивкина А. С., Бурякина А. В., Теслев А. А. Влияние производного бензойной кислоты на формирование экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Фармация. 2016;63(4):49–52.Ivkin D. Yu., Karpov A. A., Dracheva A. V., Pituhina N. N., Ivkina A. S., Burjakina A. V., Teslev A. A. Effect of a benzoic acid derivative on the development of experimental chronic heart failure. Pharmacy. 2016;63(4):49–52. (In Russ.)Вайнштейн В. А., Теслев А. А., Сорокин В. В., Яковлев И. П., Наркевич И. А., Бурякина А. В., Ивкин Д. Ю. Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения. Патент России № 2013153648/15 от 03.12.2013. Доступно по: https://patentimages.storage.googleapis.com/08/87/3b/8e4964eac4f9fd/RU2545833C1.pdf. Ссылка активна на 22.02.2024.Vajnshtejn V. A., Teslev A. A., Sorokin V. V., Jakovlev I. P., Narkevich I. A., Burjakina A. V., Ivkin D. Yu. Pharmaceutical composition with anti-ischemic and antioxidant activity and method for preparing it. Patent RUS No. 2545833 C1 dated 03.12.2013. Available at: https://patentimages.storage.googleapis.com/08/87/3b/8e4964eac4f9fd/RU2545833C1.pdf. Accessed: 22.02.2024. (In Russ.)Вайнштейн В. А., Теслев А. А., Наркевич И. А., Яковлев И. П. Cпособ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью. Патент России № 2015124309/15 от 22.06.2015.Vajnshtejn V. A., Teslev A. A., Narkevich I. A., Jakovlev I. P. Method of producingwater-solublelyophilisate of 4-(3-oxo-3-ethoxypropanoyl) amino)benzoic acid possessing anti-ischemic and antioxidant activity. Patent RUS No. 2602665 C1 dated 22.06.2015. (In Russ.)Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Ковансков В. Е., Титович И. А. Экспериментальная оценка фармакологической безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием. Биомедицина. 2023;19(3Е):95–98. DOI: 10.33647/2713-0428-19-3Е-95-98.Ivkin D. Yu., Karpov A. A., Kovanskov V. E., Titovich I. A. Experimental evaluation of the pharmacological safety of a new propagandic acid derivative with a cardiotropic action. Journal Biomed. 2023;19(3Е):95–98. (In Russ.) DOI: 10.33647/2713-0428-19-3Е-95-98.Ивкин Д. Ю., Карпов А. А. Экспериментальная оценка эффективности и безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием. Биомедицина. 2022;18(3):109–112. DOI: 10.33647/2074-5982-18-3-109-112.Ivkin D. Yu., Karpov A. A. Experimental evaluation of the effectiveness and safety of a new propandic acid derivative exhibiting cardiotropic action. Journal Biomed. 2022;18(3):109–112. (In Russ.) DOI: 10.33647/2074-5982-18-3-109-112.Гришина А. Ю, Караваева А. В. Изучение аллергизирующих свойств этмабена. От молекулы до лекарственного препарата: Сборник материалов I Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 27 октября 2023 года. Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ; 2023. C. 52–54.Grishina A. Y., Karavaeva A. V. Study of allergic effects of etmaben. In From molecule to drug: A collection of materials of the I All-Russian Scientific Conference. St. Petersburg, October 27, 2023. Saint Petersburg: SPCPU; 2023. P. 52–54. (In Russ.)Гришина А. Ю., Евгеньева Е. М., Елецкая Е. И. Оценка мутагенного потенциала производного малоновой кислоты этмабена. От молекулы до лекарственного препарата: Сборник материалов I Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 27 октября 2023 года. Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ; 2023. C. 55–57.Grishina A. Y., Evgenieva E. M., Eletskaya E. I. Evaluation of the mutagenic potential of malonic acid derivative etmaben. In From molecule to drug: A collection of materials of the I All-Russian Scientific Conference, St. Petersburg, October 27, 2023. Saint Petersburg: SPCPU; 2023. P. 55–57. (In Russ.)Адамова А. А. Количественное определение стандартного образца 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты (этмабена) методом материального баланса. Молодая фармация – потенциал будущего: Сборник материалов XIII Всероссийской научной конференции школьников, студентов и аспирантов с международным участием, Санкт-Петербург, 01–11 марта 2023 года. Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ; 2023. C. 163-166.Adamova A. A. Quantitative determination of a reference standard of 4-((3-oxo-3-ethoxypropanoyl)amino)benzoic acid (etmaben) by the material balance method. In Young pharmacy – the potential of the future: A collection of materials of the XIII All-Russian Scientific Conference of students and postgraduates with international participation, St. Petersburg, March 01 – 11, 2023. Saint Petersburg: SPCPU; 2023. P. 163–166. (In Russ.)Гришина А. Ю., Карпов А. А. Изучение фармакокинетических параметров – 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты (этмабена). От молекулы до лекарственного препарата: Сборник материалов I Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 27 октября 2023 года. Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ; 2023. C. 58–61.Grishina A. Y., Karpov A. A. Study of pharmacokinetic parameters of – 4-((3-oxo-3-ethoxypropanoyl)amino)benzoic acid (ethmaben). In From molecule to drug: A collection of materials of the I All-Russian Scientific Conference, St. Petersburg, October 27, 2023. Saint Petersburg: SPCPU; 2023. P. 58–61. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.