pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-2-1804pharmjournal-1811Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESФармакологический скрининг нового производного вальпроевой кислоты с использованием метода фармакоэнцефалографии у крысPharmacological screening of a new valproic acid derivative using the pharmacoencephalography method in ratshttps://orcid.org/0000-0003-4199-5318СысоевЮ. И.SysoevYu. I.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А; 199034, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022;6, naberezhnaya Makarova, Saint-Petersburg, 199034

susoyev92@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0007-3804-0197ШицД. Д.ShitsD. D.

199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9

7–9, Universitetskaya naberezhnaya, Saint-Petersburg, 199034

https://orcid.org/0000-0003-1281-4354ПучикМ. М.PuchikM. M.

199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9

7–9, Universitetskaya naberezhnaya, Saint-Petersburg, 199034

https://orcid.org/0009-0002-3843-0770ГутийТ. А.GutiyT. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0002-7781-3563ФедороваЕ. В.FedorovaE. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-4690-1811ПриходькоВ. А.PrikhodkoV. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А; 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022; 12A, Academician Pavlova str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0002-1343-4663ТитовичИ. А.TitovichI. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

МелеховаА. С.MelekhovaA. S.

192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1

1, Bekhtereva str., Saint-Petersburg, 192019

БеспаловА. Я.BespalovA. Ya.

192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1

1, Bekhtereva str., Saint-Petersburg, 192019

https://orcid.org/0000-0003-0026-6047КнязеваИ. С.KnyazevaI. S.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12, лит. А

12A, Academician Pavlova str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0001-5895-688XШустовЕ. Б.ShustovE. B.

192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1

1, Bekhtereva str., Saint-Petersburg, 192019

https://orcid.org/0000-0003-4294-5531ОковитыйС. В.OkovityiS. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А; 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12, лит. А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022; 12A, Academician Pavlova str., Saint-Petersburg, 197376

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России); Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт физиологии им. И. П. Павлова Российской академии наук» (ИФ им. И. П. Павлова)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University; Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of SciencesИнститут трансляционной биомедицины. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет» (ИТБМ. ФГБОУ ВО СПбГУ)Institute of Translational Biomedicine. Saint Petersburg State UniversityФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России); Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой Российской академии наук» (ИМЧ РАН)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University; N. P. Bechtereva Institute of the Human Brain, RASФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С. Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ НКЦТ им. С. Н. Голикова ФМБА России)Golikov Research Clinical Center of Toxicology under the FMBAФедеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой Российской академии наук» (ИМЧ РАН)N. P. Bechtereva Institute of the Human Brain, RAS202427042024132190206Copyright © Сысоев Ю.И., Шиц Д.Д., Пучик М.М., Гутий Т.А., Федорова Е.В., Приходько В.А., Титович И.А., Мелехова А.С., Беспалов А.Я., Князева И.С., Шустов Е.Б., Оковитый С.В., 20242024Сысоев Ю.И., Шиц Д.Д., Пучик М.М., Гутий Т.А., Федорова Е.В., Приходько В.А., Титович И.А., Мелехова А.С., Беспалов А.Я., Князева И.С., Шустов Е.Б., Оковитый С.В.Sysoev Y.I., Shits D.D., Puchik M.M., Gutiy T.A., Fedorova E.V., Prikhodko V.A., Titovich I.A., Melekhova A.S., Bespalov A.Y., Knyazeva I.S., Shustov E.B., Okovityi S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1811Введение

Введение. Наивный байесовский классификатор в комбинации с методом главных компонент позволяет эффективно различать эффекты антипсихотических средств, а также оценивать их дозозависимость по влиянию на параметры электрокортикограмм (ЭКоГ) у крыс. Для дальнейшего развития предложенного метода необходима его валидация в качестве инструмента скрининга новых малоизученных молекул. Перспективной нейрофармакологической группой являются производные вальпроевой кислоты, оказывающие не только противоэпилептический, но также и нормотимический, противомигренозный, нейропротекторный и обезболивающий эффекты.

Цель

Цель. Целью настоящей работы стало проведение фармакологического скрининга аминоэфира вальпроевой кислоты (АВК), проявляющего свойства антидота при острых отравлениях антихолинэстеразными средствами.

Материалы и методы

Материалы и методы. Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах с хронически имплантированными электрокортикографическими электродами. АВК вводили в дозах 0,5, 5 и 30 мг/кг. В качестве обучающей выборки, относительно которой классифицировали эффекты каждой дозы изучаемого соединения, использовали матрицы эффектов 7 препаратов: вальпроата натрия, блокатора дофаминовых D2-рецепторов галоперидола, М-холиноблокатора тропикамида, H1-гистаминоблокатора хлоропирамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы галантамина, а также седативного средства дексмедетомидина и анксиолитика феназепама.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Установлено, что АВК в дозе 0,5 мг/кг проявляет ЭКоГ-феномены, схожие с эффектами вальпроата натрия, а 10-кратное увеличение дозы приводит к преобладанию атропиноподобного действия. При введении в дозе 30 мг/кг соединение демонстрирует дексмедетомидиноподобное действие. Способность АВК блокировать центральные М-холинорецепторы подтверждает ареколиновый тест, в котором вещество в дозе 88 мг/кг полностью отменяло наступление тремора у мышей. Дексмедетомидиноподобное действие блокировало введение атипамезола в эквимолярных количествах, что может говорить о способности АВК в высоких дозах активировать центральные α2-адренорецепторы. Результаты молекулярного докинга позволяют предположить, что этот эффект связан именно с исходной молекулой аминоэфира, а не с ее вероятными активными метаболитами.

Заключение

Заключение. Полученные данные подтверждают эффективность наивного байесовского классификатора как инструмента прогнозирования фармакологической активности соединений по их влиянию на параметры ЭКоГ у крыс. Определение новых фармакологических эффектов малоизученных соединений может расширить потенциальный спектр применения в клинической практике, а также выявить возможные нежелательные лекарственные реакции их будущих препаратов.

Introduction

Introduction. The naïve Bayes classifier combined with principal component analysis allows to distinguish the effects of antipsychotic agents effectively as well as evaluate their dose-dependency based on their impact on electroencephalogram parameters in rats. Further development of this method requires its validation as an instrument for the screening of new understudied molecules. Valproic acid derivatives appear to be a promising neuropharmacological group as they exhibit not only antiepileptic activity but also mood-stabilizing, antimigraine, neuroprotective and analgesic effects.

Aim

Aim. This work was carried out to perform the pharmacological screening of a valproic acid aminoester (AVA) that exhibits antidote properties in case of poisoning with anticholinesterase agents.

Materials and methods

Materials and methods. The experiments were conducted in white outbred rats with chronically implanted electrocorticographic electrodes. AVA was administered at doses of 0,5, 5 and 30 mg/kg. The training set, used as a reference to determine the pharmacological effects of each dose of the investigated substance, included matrixes of effects of 7 drugs: the antiepileptic agent sodium valproate, the D2-dopamine receptor blocker haloperidol, the M-cholinergic receptor blocker tropicamide, the H1-histamine receptor blocker chloropyramine, the acetylcholinesterase inhibitor galantamine, the sedative dexmedetomidine, and the anxiolytic phenazepam.

Results and discussion

Results and discussion. AVA at the dose of 0,5 mg/kg showed effects similar to those of sodium valproate, while a tenfold dose increase led to the predominance of an atropine-like effect. When administered at the dose of 30 mg/kg, the compound exhibited dexmedetomidine-like action. The central M-anticholinergic effect of AVA was confirmed by an arecoline test in mice, in which the substance at a dose of 88 mg/kg completely abolished the onset of tremor. Dexmedetomidine-like action was cancelled by the administration of atipamezole in equimolar quantities, which may indicate the potential сapability of AVA to activate α2-adrenergic receptors at a high dose. The results of molecular docking suggest that this effect is related specifically to the original aminoester molecule and not to its presumable active metabolites.

Сonclusion

Сonclusion. The obtained results confirm the effectiveness of the naïve Bayes classifier as an instrument for the prediction of the pharmacological activity of compounds based on their impact on electroencephalogram parameters in rats. Identification of new pharmacological effects of understudied compounds may widen the potential range of their clinical application as well as reveal probable adverse effects.

аминоэфир вальпроевой кислотыфармакоэнцефалографияэлектрокортикографияметод главных компонентнаивный байесовский классификаторкрысыvalproic acid aminoesterpharmacoencephalographyelectrocortigographyprincipal component analysisnaïve Bayes classifierratsРабота выполнена при поддержке гранта РНФ 23-75-01051 (создание библиотеки записей, валидация метода).The work was carried out with the support of the Russian Science Foundation grant 23-75-01051 (electrocorticogram library creation, method validation).ReferencesDimpfel W., Hoffmann J. A. Electropharmacograms of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline in the freely moving rat. Neuropsychobiology. 2010;62(4):213–220. DOI: 10.1159/000319947.Dimpfel W., Hoffmann J. A. Electropharmacograms of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline in the freely moving rat. Neuropsychobiology. 2010;62(4):213–220. DOI: 10.1159/000319947.Dimpfel W., Roeska K., Seilheimer B. Effect of Neurexan on the pattern of EEG frequencies in rats. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2012;12:126. DOI: 10.1186/1472-6882-12-126.Dimpfel W., Roeska K., Seilheimer B. Effect of Neurexan on the pattern of EEG frequencies in rats. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2012;12:126. DOI: 10.1186/1472-6882-12-126.Drinkenburg W. H. I. M., Ahnaou A., Ruigt G. S. F. Pharmaco-EEG Studies in Animals: A History-Based Introduction to Contemporary Translational Applications. Neuropsychobiology. 2016;72(3–4):139–150. DOI: 10.1159/000443175.Drinkenburg W. H. I. M., Ahnaou A., Ruigt G. S. F. Pharmaco-EEG Studies in Animals: A History-Based Introduction to Contemporary Translational Applications. Neuropsychobiology. 2016;72(3–4):139–150. DOI: 10.1159/000443175.Sysoev Yu. I., Shits D. D., Puchik M. M., Prikhodko V. A., Idiyatullin R. D., Kotelnikova A. A., Okovityi S. V. Use of Naïve Bayes Classifier to Assess the Effects of Antipsychotic Agents on Brain Electrical Activity Parameters in Rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58(4):1130–1141. DOI: 10.1134/S0022093022040160.Sysoev Yu. I., Shits D. D., Puchik M. M., Prikhodko V. A., Idiyatullin R. D., Kotelnikova A. A., Okovityi S. V. Use of Naïve Bayes Classifier to Assess the Effects of Antipsychotic Agents on Brain Electrical Activity Parameters in Rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58(4):1130–1141. DOI: 10.1134/S0022093022040160.Sysoev Yu. I., Shits D. D., Puchik M. M., Knyazeva I. S., Korelov M. S., Prikhodko V. A., Titovich I. A., Selizarova N. O., Okovityi S. V. Pharmacoencephalographic assessment of antipsychotic agents’ effect dose-dependency in rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59:2153–2167. DOI: 10.1134/S0022093023060200.Sysoev Yu. I., Shits D. D., Puchik M. M., Knyazeva I. S., Korelov M. S., Prikhodko V. A., Titovich I. A., Selizarova N. O., Okovityi S. V. Pharmacoencephalographic assessment of antipsychotic agents’ effect dose-dependency in rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59:2153–2167. DOI: 10.1134/S0022093023060200.Mishra M. K., Kukal S., Paul P. R., Bora S., Singh A., Kukreti S., Saso L., Muthusamy K., Hasija Y., Kukreti R. Insights into Structural Modifications of Valproic Acid and Their Pharmacological Profile. Molecules. 2021;27(1):104. DOI: 10.3390/molecules27010104.Mishra M. K., Kukal S., Paul P. R., Bora S., Singh A., Kukreti S., Saso L., Muthusamy K., Hasija Y., Kukreti R. Insights into Structural Modifications of Valproic Acid and Their Pharmacological Profile. Molecules. 2021;27(1):104. DOI: 10.3390/molecules27010104.Tursunov A. N., Vasilyev D. S., Nalivaeva N. N. Molecular Mechanisms of Valproic Acid Action on Signalling Systems and Brain Functions. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59:1740–1755. DOI: 10.1134/S0022093023050228.Tursunov A. N., Vasilyev D. S., Nalivaeva N. N. Molecular Mechanisms of Valproic Acid Action on Signalling Systems and Brain Functions. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59:1740–1755. DOI: 10.1134/S0022093023050228.Calabresi P., Galletti F., Rossi C., Sarchielli P., Cupini L. M. Antiepileptic drugs in Migraine: From Clinical Aspects to Cellular Mechanisms. Trends in Pharmacological Sciences. 2007;28(4):188–195. DOI: 10.1016/j.tips.2007.02.005.Calabresi P., Galletti F., Rossi C., Sarchielli P., Cupini L. M. Antiepileptic drugs in Migraine: From Clinical Aspects to Cellular Mechanisms. Trends in Pharmacological Sciences. 2007;28(4):188–195. DOI: 10.1016/j.tips.2007.02.005.Scarselli M. Lithium and Valproic Acid in Bipolar Disorders and Beyond. Current Neuropharmacology. 2023;21(4):890. DOI: 10.2174/1570159X2104230307123319.Scarselli M. Lithium and Valproic Acid in Bipolar Disorders and Beyond. Current Neuropharmacology. 2023;21(4):890. DOI: 10.2174/1570159X2104230307123319.Zhang X.-Z., Li X.-J., Zhang H.-Y. Valproic acid as a promising agent to combat Alzheimer’s disease. Brain Research Bulletin. 2010;81(1):3–6. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2009.09.003.Zhang X.-Z., Li X.-J., Zhang H.-Y. Valproic acid as a promising agent to combat Alzheimer’s disease. Brain Research Bulletin. 2010;81(1):3–6. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2009.09.003.Carriere C. H., Kang N. H., Niles L. P. Neuroprotection by valproic acid in an intrastriatal rotenone model of Parkinson’s disease. Neuroscience. 2014;267:114–121. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.02.028.Carriere C. H., Kang N. H., Niles L. P. Neuroprotection by valproic acid in an intrastriatal rotenone model of Parkinson’s disease. Neuroscience. 2014;267:114–121. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.02.028.Gill D., Derry S., Wiffen P. J., Moore R. A. Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(10):CD009183. DOI: 10.1002/14651858.CD009183.pub2.Gill D., Derry S., Wiffen P. J., Moore R. A. Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(10):CD009183. DOI: 10.1002/14651858.CD009183.pub2.Беспалов А. Я., Прокопенко Л. И., Горчакова Т. Л., Петров А. Н., Зайцева М. А., Мелехова А. С., Бельская А. В., Мельникова М. В., Иванов М. Б. Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью. Патент РФ № RU 2714135 C1. 12.02.2020. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2714135C1/ru. Ссылка активна на 15.04.2024.Bespalov A. Ya., Prokopenko L. I., Gorchakova T. L., Petrov A. N., Zaytseva M. A., Melekhova A. S., Belskaya A. V., Melnikova M. V., Ivanov M. B. (1-methylpiperidin-4-yl)-2-propylpentanoate hydrochloride, having cholinolytic and anticonvulsant activity. Patent RU 2714135 C1. 12.02.2020. Available at: https://patents.google.com/patent/RU2714135C1/ru. Accessed: 15.04.2024. (In Russ.)Мелехова А. С., Петров А. Н., Беспалов А. Я., Бельская А. В., Мельникова М. В., Зацепин Э. П., Шестова Г. В., Ганеев А. А. Экспериментальная фармакотерапия судорожного синдрома при моделировании тяжелого отравления карбаматом. Medline.ru. 2019;20:294–306.Melekhova A. S., Petrov A. N., Bespalov A. Y., Belskaya A. V., Melnikova M. V., Zatsepin E. P., Shestova G. V., Ganeev A. A. Experimental pharmacotherapy of convulsive syndrome in the simulation of severe carbamate poisoning. Medline.ru. 2019;20:294–306. (In Russ.)Мелехова А. С., Беспалов А. Я., Верведа А. Б., Бондаренко А. А., Мельникова М. В., Пономарева А. Е. Многокритериальная оценка фармакологической активности оригинальных соединений вальпроевой кислоты для купирования первично-генрализованных судорог, вызванных камфорой. Medline.ru. 2023;24:107–120.Melekhova A. S., Bespalov A. Y., Verveda A. B., Bondarenko A. A., Mel'nikova M. V., Ponomareva A. E. Multicriteria assessment of pharmacological activity of original valproic acid compounds for the relief of primary generalized seizures, caused by camphor. Medline.ru. 2023;24:107–120. (In Russ.)Sysoev Yu. I., Prikhodko V. A., Idiyatullin R. D., Chernyakov R. T., Karev V. E., Okovityi S. V. A Method for Chronic Registration of Brain Cortical Electrical Activity in Rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58(1):292–301. DOI: 10.1134/S0022093022010252.Sysoev Yu. I., Prikhodko V. A., Idiyatullin R. D., Chernyakov R. T., Karev V. E., Okovityi S. V. A Method for Chronic Registration of Brain Cortical Electrical Activity in Rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58(1):292–301. DOI: 10.1134/S0022093022010252.Hansen I. H., Agerskov C., Arvastson L., Bastlund J. F., Sørensen H. B. D., Herrik K. F. Pharmaco-electroencephalographic responses in the rat differ between active and inactive locomotor states. European Journal of Neuroscience. 2019;50(2):1948–1971. DOI: 10.1111/ejn.14373.Hansen I. H., Agerskov C., Arvastson L., Bastlund J. F., Sørensen H. B. D., Herrik K. F. Pharmaco-electroencephalographic responses in the rat differ between active and inactive locomotor states. European Journal of Neuroscience. 2019;50(2):1948–1971. DOI: 10.1111/ejn.14373.Kaboutari J., Zendehdel M., Habibian S., Azimi M., Shaker M., Karimi B. The antiepileptic effect of sodium valproate during different phases of the estrous cycle in PTZ-induced seizures in rats. Journal of Physiology and Biochemistry. 2012;68(2):155–161. DOI: 10.1007/s13105-011-0127-x.Kaboutari J., Zendehdel M., Habibian S., Azimi M., Shaker M., Karimi B. The antiepileptic effect of sodium valproate during different phases of the estrous cycle in PTZ-induced seizures in rats. Journal of Physiology and Biochemistry. 2012;68(2):155–161. DOI: 10.1007/s13105-011-0127-x.Bryant S. M., Rhee J. W., Thompson T. M., Lu J. J., Aks S. E. Parenteral ophthalmic tropicamide or cyclopentolate protects rats from lethal organophosphate poisoning. American Journal of Therapeutics. 2009;16(3):231–234. DOI: 10.1097/MJT.0b013e318182254b.Bryant S. M., Rhee J. W., Thompson T. M., Lu J. J., Aks S. E. Parenteral ophthalmic tropicamide or cyclopentolate protects rats from lethal organophosphate poisoning. American Journal of Therapeutics. 2009;16(3):231–234. DOI: 10.1097/MJT.0b013e318182254b.Geyer M. A., Krebs-Thomson K., Braff D. L., Swerdlow N. R. Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review. Psychopharmacology. 2001;156(2–3):117–154. DOI: 10.1007/s002130100811.Geyer M. A., Krebs-Thomson K., Braff D. L., Swerdlow N. R. Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review. Psychopharmacology. 2001;156(2–3):117–154. DOI: 10.1007/s002130100811.Waku I., Magalhães M. S., Alves C. O., de Oliveira A. R. Haloperidol-induced catalepsy as an animal model for parkinsonism: A systematic review of experimental studies. European Journal of Neuroscience. 2021;53(11):3743–3767. DOI: 10.1111/ejn.15222.Waku I., Magalhães M. S., Alves C. O., de Oliveira A. R. Haloperidol-induced catalepsy as an animal model for parkinsonism: A systematic review of experimental studies. European Journal of Neuroscience. 2021;53(11):3743–3767. DOI: 10.1111/ejn.15222.Geerts H., Guillaumat P.-O., Grantham C., Bode W., Anciaux K., Sachak S. Brain levels and acetylcholinesterase inhibition with galantamine and donepezil in rats, mice, and rabbits. Brain Research. 2005;1033(2):186–193. DOI: 10.1016/j.brainres.2004.11.042.Geerts H., Guillaumat P.-O., Grantham C., Bode W., Anciaux K., Sachak S. Brain levels and acetylcholinesterase inhibition with galantamine and donepezil in rats, mice, and rabbits. Brain Research. 2005;1033(2):186–193. DOI: 10.1016/j.brainres.2004.11.042.Hunter J. C., Fontana D. J., Hedley L. R., Jasper J. R., Lewis R., Link R. E., Secchi R., Sutton J., Eglen R. M. Assessment of the role of α<sub>2</sub>-adrenoceptor subtypes in the antinociceptive, sedative and hypothermic action of dexmedetomidine in transgenic mice. British Journal of Pharmacology. 1997;122(7):1339–1344. DOI: 10.1038/sj.bjp.0701520.Hunter J. C., Fontana D. J., Hedley L. R., Jasper J. R., Lewis R., Link R. E., Secchi R., Sutton J., Eglen R. M. Assessment of the role of α<sub>2</sub>-adrenoceptor subtypes in the antinociceptive, sedative and hypothermic action of dexmedetomidine in transgenic mice. British Journal of Pharmacology. 1997;122(7):1339–1344. DOI: 10.1038/sj.bjp.0701520.Voronina T. A., Nerobkova L. N. [Effect of phenazepam on sleep cycles in rats]. Farmakol Toksikol. 1981;44(1):18–20.Voronina T. A., Nerobkova L. N. [Effect of phenazepam on sleep cycles in rats]. Farmakol Toksikol. 1981;44(1):18–20.Abásolo D., Simons S., Morgado da Silva R., Tononi G., Vyazovskiy V. V. Lempel-Ziv complexity of cortical activity during sleep and waking in rats. Journal of Neurophysiology. 2015;113(7):2742–2752. DOI: 10.1152/jn.00575.2014.Abásolo D., Simons S., Morgado da Silva R., Tononi G., Vyazovskiy V. V. Lempel-Ziv complexity of cortical activity during sleep and waking in rats. Journal of Neurophysiology. 2015;113(7):2742–2752. DOI: 10.1152/jn.00575.2014.Дергачев В. Д., Яковлев Е. Е., Брусина М. А., Бычков Е. Р., Питровский Л. Б., Шабанов П. Д. Противопаркинсоническая активность новых лигандов N-метил-D-аспартат-рецепторов в тесте ареколинового гиперкинеза. Медицинский Совет. 2021;12:406–412. DOI: 10/21518/2079-701X-2021-12-406-412.Dergachev V. D., Yakovleva E. E., Brusina M. A., Bychkov E. R., Piotrovskiy L. B., Shabanov P. D. Antiparkinsonian activity of new N-methyl-D-aspartate receptor ligands in the arecoline hyperkinesis test. Medical Council. 2021;12:406–412. (In Russ.) DOI: 10/21518/2079-701X-2021-12-406-412.Ballesteros J. A., Weinstein H. Integrated methods for the construction of the three-dimensional models and computational probing of structure-function relations in G protein-coupled receptors. Methods in Neurosciences. 1995;25:366–428. DOI: 10.1016/S1043-9471(05)80049-7.Ballesteros J. A., Weinstein H. Integrated methods for the construction of the three-dimensional models and computational probing of structure-function relations in G protein-coupled receptors. Methods in Neurosciences. 1995;25:366–428. DOI: 10.1016/S1043-9471(05)80049-7.Manford M. Recent advances in epilepsy. Journal of Neurology. 2017;264(8):1811–1824. DOI: 10.1007/s00415-017-8394-2.Manford M. Recent advances in epilepsy. Journal of Neurology. 2017;264(8):1811–1824. DOI: 10.1007/s00415-017-8394-2.Kurz M., Belani K. G., Sessler D. I., Kurz A., Larson M. D., Schroeder M., Blanchard D. Naloxone, meperidine, and shivering. Anesthesiology. 1993;79(6):1193–1201. DOI: 10.1097/00000542-199312000-00009.Kurz M., Belani K. G., Sessler D. I., Kurz A., Larson M. D., Schroeder M., Blanchard D. Naloxone, meperidine, and shivering. Anesthesiology. 1993;79(6):1193–1201. DOI: 10.1097/00000542-199312000-00009.Höcker J., Weber B., Tonner P. H., Scholz J., Brand P.-A., Ohnesorge H., Bein B. Meperidine, remifentanil and tramadol but not sufentanil interact with α<sub>2</sub>-adrenoceptors in α<sub>2A</sub>-, α<sub>2B</sub>- and α<sub>2C</sub>-adrenoceptor knock out mice brain. European Journal of Pharmacology. 2008;582(1–3):70–77. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.12.022.Höcker J., Weber B., Tonner P. H., Scholz J., Brand P.-A., Ohnesorge H., Bein B. Meperidine, remifentanil and tramadol but not sufentanil interact with α<sub>2</sub>-adrenoceptors in α<sub>2A</sub>-, α<sub>2B</sub>- and α<sub>2C</sub>-adrenoceptor knock out mice brain. European Journal of Pharmacology. 2008;582(1–3):70–77. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.12.022.Kable J. W., Murrin L. C., Bylund D. B. In vivo gene modification elucidates subtype-specific functions of alpha(2)-adrenergic receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2000;293(1):1–7.Kable J. W., Murrin L. C., Bylund D. B. In vivo gene modification elucidates subtype-specific functions of alpha(2)-adrenergic receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2000;293(1):1–7.Watanabe H., Shimizu H. Effect of anticholinergic drugs on striatal acetylcholine release and motor activity in freely moving rats studied by brain microdialysis. The Japanese Journal of Pharmacology. 1989;51(1):75–82. DOI: 10.1254/jjp.51.75.Watanabe H., Shimizu H. Effect of anticholinergic drugs on striatal acetylcholine release and motor activity in freely moving rats studied by brain microdialysis. The Japanese Journal of Pharmacology. 1989;51(1):75–82. DOI: 10.1254/jjp.51.75.Bishop C. M. Pattern Recognition and Machine Learning. New York: Springer; 2006. 778 p.Bishop C. M. Pattern Recognition and Machine Learning. New York: Springer; 2006. 778 p.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.