pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-3-1826pharmjournal-1863Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYИсследование субстанции с анизодиаметрической формой кристалловTechnology criteria for the manufacturing of Rebamipide film-coated tabletshttps://orcid.org/0009-0004-9285-2362ТрусовГ. В.TrusovG. V.

123458, г. Москва, ул. Твардовского, д. 8, стр. 1, Технопарк «СТРОГИНО»;119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Technopark "Strogino", 8/1, Tvardovskogo str., Moscow, 123458; 8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

gtrusov@azt.grouphttps://orcid.org/0009-0005-4904-8253БровченкоБ. В.BrovchenkoB. V.

123458, г. Москва, ул. Твардовского, д. 8, стр. 1, Технопарк «СТРОГИНО»

Technopark "Strogino", 8/1, Tvardovskogo str., Moscow, 123458

https://orcid.org/0000-0003-1525-732XКозловаЖ. М.KozlovaZ. M.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-7242-2988КраснюкИ. И.KrasnyukI. I.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

Общество с ограниченной ответственностью «АЗТ ФАРМА К.Б.»; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияLimited Liability Company "AZT PHARMA K.B."; I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «АЗТ ФАРМА К.Б.»РоссияLimited Liability Company "AZT PHARMA K.B."Russian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияI. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation2024280620241336673Copyright © Трусов Г.В., Бровченко Б.В., Козлова Ж.М., Краснюк И.И., 20242024Трусов Г.В., Бровченко Б.В., Козлова Ж.М., Краснюк И.И.Trusov G.V., Brovchenko B.V., Kozlova Z.M., Krasnyuk I.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1863Введение

Введение. В современном мире существует множество фармацевтических субстанций, отличающихся по структуре. При разработке готовых лекарственных форм (ГЛФ) необходимо учитывать множество факторов, таких как физико-химические и технологические свойства субстанций и вспомогательных компонентов, технология производства и др. Данная работа посвящена изучению этих факторов на примере субстанции, имеющей анизодиаметрическую форму кристаллов. Ребамипид был выбран как пример такой субстанции с плохими технологическими характеристиками для исследования и подбора технологии.

Цель

Цель. Исследование подходов к изучению субстанции с анизодиаметрической формой кристаллов на примере ребамипида для установления его физико-химических и технологических свойств с целью теоретического обоснования наилучшего способа получения массы для таблетирования.

Материалы и методы

Материалы и методы. В качестве материалов использовался ребамипид (N-(4-хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)аланин) (экспериментальный образец). В качестве оборудования использовался тестер сыпучести ERWEKA GT (ERWEKA GmbH, Германия), тестер насыпной плотности SVM 122 (ERWEKA GmbH, Германия), вибросито CISA RP 200N (CISA Cedaceria Industrial S.L., Испания), порошковый дифрактометр D8 ADVANCE (Bruker Corporation, США), калориметр DSC 204 F1 (NETZSCH, Германия), электронный микроскоп Hitachi TM-100 (Hitachi, Япония).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Была проведена оценка свойств субстанции ребамипида. Исследован полиморфизм субстанции, температура плавления, микроскопия и оценка технологических характеристик субстанции. Применение метода SeDeM позволило определить критические показатели субстанции, которые необходимо скорректировать.

Заключение

Заключение. При исследовании субстанции ребамипида экспериментальным путем выяснено, что данное вещество обладает полиморфизмом, имеет высокую температуру плавления, иглообразную форму кристаллов, плохую сыпучесть и уплотняемость, что подтверждено применением метода SeDeM.

Introduction

Introduction. In the modern world, there are many pharmaceutical substances that have various structure. During the development of finished dosage forms (FDPs) it is necessary to take into account many factors, such as physicochemical and technological properties of substances and excipients, manufacturing technology and others. This work is focused on the application of these approaches in practice in relation to a substance with anisodiametric crystal shape. Rebamipide was chosen as an example of such substance with poor technological characteristics for investigation and manufacturing technology selection.

Aim

Aim. Research of approaches to examine a substance with anisodiametric crystal shape (Rebamipide in this case) to determine its physicochemical and technological properties in purpose of theoretical substantiation of the best method of manufacturing mass for tabletting.

Materials and methods

Materials and methods. In this study were used such materials as Rebamipide substance (α-[(4-chlorobenzoyl)amino]-1,2-dihydro-2-oxo-4-quinolinepropanoic acid) (experimental sample). Also were used such equipment as flowability tester ERWEKA GT (Erweka GmbH, Germany), powder density tester ERWEKA SVM 122 (ERWEKA GmbH, Germany), vibrating sieve CISA RP 200N (CISA Cedaceria Industrial S.L., Spain), powder diffractometer D8 ADVANCE (Bruker Corporation, USA), calorimeter DSC 204 F1 (NETZSCH, Germany), Hitachi TM-100 electron microscope (Hitachi, Japan).

Results and discussion

Results and discussion. The properties of Rebamipide substance were evaluated, such as polymorphism, melting point, microscopy and evaluation of technological characteristics. Application of the SeDeM method allowed to determine the critical parameters of the substance that need to be corrected.

Conclusion

Conclusion. It was found out experimentally that Rebamipide substance has polymorphism, high melting point, needle-shaped crystals, poor bulkiness and compactability, which was confirmed by the use of SeDeM method.

ребамипидтехнологические свойстваSeDeM-методфизико-химические свойстваrebamipidetechnological propertiesSeDeM methodphysico-chemical propertiesReferencesPérez P., Suñé-Negre J. M., Miñarro M., Roig M., Fuster R., García-Montoya E., Hernández C., Ruhí R., Ticó J. R. A new expert systems (SeDeM diagram) for control batch powder formulation and preformulation drug products. European Journal of Pharmaceytics and Biopharmaceutics. 2006;64(3):351–359. DOI: 10.1016/j.ejpb.2006.06.008.Pérez P., Suñé-Negre J. M., Miñarro M., Roig M., Fuster R., García-Montoya E., Hernández C., Ruhí R., Ticó J. R. A new expert systems (SeDeM diagram) for control batch powder formulation and preformulation drug products. European Journal of Pharmaceytics and Biopharmaceutics. 2006;64(3):351–359. DOI: 10.1016/j.ejpb.2006.06.008.Коцур Ю. М., Ладутько Ю. М., Наркевич И. А., Флисюк Е. В. Прогнозирование состава таблеток с пролонгированным высвобождением на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с применением метода SeDeM. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):54–62. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.Kotsur J. M., Ladytko J. M., Narkevich I. A., Flisyuk E. V. Prediction of the composition of prolonged release tablets based on 4,4'-(propandiamido) sodium dibenzoate using the SeDeM method. Drug development & registration. 2021;10(4):54–62. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.Тишков С. В., Блынская Е. В., Алексеев К. В., Буева В. В. Использование метода SeDeM-ODT для разработки таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта. Российский биотерапевтический журнал. 2021;20(3):34–46. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46.Tishkov S. V., Blynskaya E. V., Alekseev K. V., Buyeva V. V. Using the sedem-odt method for the development of gk-2 tablets dispersed in the oral cavity. Russian Journal of Biotherapy. 2021;20(3):34–46. (In Russ.) DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46.Sipos E., Oltean A. R., Szabó Z.-I., Rédai E.-M., Nagy G. D. Application of SeDeM expert systems in preformulation studies of pediatric ibuprofen ODT tablets. Acta Pharmaceutica. 2017;67(2):237–246. DOI: 10.1515/acph-2017-0017.Sipos E., Oltean A. R., Szabó Z.-I., Rédai E.-M., Nagy G. D. Application of SeDeM expert systems in preformulation studies of pediatric ibuprofen ODT tablets. Acta Pharmaceutica. 2017;67(2):237–246. DOI: 10.1515/acph-2017-0017.Trisopon K., Kittipongpatana N., Wattanaarsakit P., Kittipongpatana O. S. Formulation Study of a Co-Processed, Rice Starch-Based, All-in-One Excipient for Direct Compression Using the SeDeM-ODT Expert System. Pharmaceuticals. 2021;14(10):1047. DOI: 10.3390/ph14101047.Trisopon K., Kittipongpatana N., Wattanaarsakit P., Kittipongpatana O. S. Formulation Study of a Co-Processed, Rice Starch-Based, All-in-One Excipient for Direct Compression Using the SeDeM-ODT Expert System. Pharmaceuticals. 2021;14(10):1047. DOI: 10.3390/ph14101047.Hamman H., Hamman J., Wessels A., Scholtz J., Steenekamp J. H. Development of multiple-unit pellet system tablets by employing the SeDeM expert diagram system I: pellets with different sizes. Pharmaceutical Development and Technology. 2018;23(7):706–714. DOI: 10.1080/10837450.2017.1342657.Hamman H., Hamman J., Wessels A., Scholtz J., Steenekamp J. H. Development of multiple-unit pellet system tablets by employing the SeDeM expert diagram system I: pellets with different sizes. Pharmaceutical Development and Technology. 2018;23(7):706–714. DOI: 10.1080/10837450.2017.1342657.Zieschang L., Klein M., Jung N., Krämer J., Windbergs M. Formulation development of medicated chewing gum tablets by direct compression using the SeDeM-Diagram-Expert-System. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019;144:68–78. DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.09.003.Zieschang L., Klein M., Jung N., Krämer J., Windbergs M. Formulation development of medicated chewing gum tablets by direct compression using the SeDeM-Diagram-Expert-System. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019;144:68–78. DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.09.003.Xiong X., Xu K., Li S., Tang P., Xiao Y., & Li H. Solid-state amorphization of rebamipide and investigation on solubility and stability of the amorphous form. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2017;43(2):283–292. DOI: 10.1080/03639045.2016.1239627.Xiong X., Xu K., Li S., Tang P., Xiao Y., & Li H. Solid-state amorphization of rebamipide and investigation on solubility and stability of the amorphous form. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2017;43(2):283–292. DOI: 10.1080/03639045.2016.1239627.Jeon S. H., Sohn Y. T. The solid state of rebamipide: Preparation, characterization, and dissolution. Archives of Pharmacal Research. 2016;39(4):508–515. DOI: 10.1007/s12272-016-0723-y.Jeon S. H., Sohn Y. T. The solid state of rebamipide: Preparation, characterization, and dissolution. Archives of Pharmacal Research. 2016;39(4):508–515. DOI: 10.1007/s12272-016-0723-y.Xiong X., Du Q., Zeng X., He J., Yang H., Li H. Solvates and polymorphs of rebamipide: preparation, characterization, and physicochemical analysis. RSC Advances. 2017;7(38):23279–23286. DOI: 10.1039/C7RA02895D.Xiong X., Du Q., Zeng X., He J., Yang H., Li H. Solvates and polymorphs of rebamipide: preparation, characterization, and physicochemical analysis. RSC Advances. 2017;7(38):23279–23286. DOI: 10.1039/C7RA02895D.Park C.-W., Tung N.-T., Rhee Y.-S., Kim J.-Y., Oh T.-O., Ha J.-M., Chi S.-C., Park E.-S. Physicochemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of novel ternary solid dispersion of rebamipide with poloxamer 407. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2013;39(6):836–844. DOI: 10.3109/03639045.2012.674138.Park C.-W., Tung N.-T., Rhee Y.-S., Kim J.-Y., Oh T.-O., Ha J.-M., Chi S.-C., Park E.-S. Physicochemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of novel ternary solid dispersion of rebamipide with poloxamer 407. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2013;39(6):836–844. DOI: 10.3109/03639045.2012.674138.Guo Y., Wang Y., Xu L. Enhanced bioavailability of rebamipide nanocrystal tablets: Formulation and in vitro/in vivo evaluation. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;10(3):223–229. DOI: 10.1016/j.ajps.2014.09.006.Guo Y., Wang Y., Xu L. Enhanced bioavailability of rebamipide nanocrystal tablets: Formulation and in vitro/in vivo evaluation. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;10(3):223–229. DOI: 10.1016/j.ajps.2014.09.006.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.