pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-3-1890pharmjournal-1898Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESПроведение физиологически релевантного теста для таблеток кладрибинаPerforming a physiologically relevant test for cladribine tabletshttps://orcid.org/0009-0005-2391-5267ЛосенковаП. А.LosenkovaP. A.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

info@scientific-compliance.ruhttps://orcid.org/0009-0003-6024-6678ГвоздевД. Д.GvozdevD. D.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0003-2611-501XСувороваА. В.SuvorovaA. V.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0001-6720-4954МедведевЮ. В.MedvedevYu. V.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-7251-8744ЩербаковаВ. С.ShcherbakovaV. S.

129090, г. Москва, проспект Мира, д. 13, стр. 1, офис 13

Office 13, 13/11, Prospekt Mira, Moscow, 129090

https://orcid.org/0000-0003-0826-4177КазаишвилиЮ. Г.KazaishviliYu. G.

129090, г. Москва, проспект Мира, д. 13, стр. 1, офис 13

Office 13, 13/11, Prospekt Mira, Moscow, 129090

https://orcid.org/0000-0002-7348-9412ЗаславскаяК. Я.ZaslavskayaK. Ya.

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

68, Bolshevistskaya str., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

https://orcid.org/0000-0002-9960-6699ПолуяновА. М.PoluyanovA. M.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Общество с ограниченной ответственностью «Сайнтифик Комплайнс»РоссияI. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); Limited Liability Company "Scientific Compliance"Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Сайнтифик Комплайнс»РоссияLimited Liability Company "Scientific Compliance"Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «ПРОМОМЕД РУС»РоссияLimited Liability Company "PROMOMED RUS"Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарёва»РоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "National Research Ogarev Mordovia State University"Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)РоссияLimited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")Russian Federation202415082024133156164Copyright © Лосенкова П.А., Гвоздев Д.Д., Суворова А.В., Медведев Ю.В., Щербакова В.С., Казаишвили Ю.Г., Заславская К.Я., Полуянов А.М., Шохин И.Е., 20242024Лосенкова П.А., Гвоздев Д.Д., Суворова А.В., Медведев Ю.В., Щербакова В.С., Казаишвили Ю.Г., Заславская К.Я., Полуянов А.М., Шохин И.Е.Losenkova P.A., Gvozdev D.D., Suvorova A.V., Medvedev Y.V., Shcherbakova V.S., Kazaishvili Y.G., Zaslavskaya K.Y., Poluyanov A.M., Shohin I.E.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1898Введение

Введение. Внедрение аппаратов – аналогов GIS (далее – Gastro-intestinal simulator) является одним из актуальных путей развития in-vitro-оценки качества твердых лекарственных форм. Испытания на приборе для физиологически релевантных тестов (далее – ФРТ) позволяют предсказать фармакокинетические профили за счет более релевантных условий, среди которых использование биорелевантных сред растворения, физиологичные объемы отделов ЖКТ, а также транзит между ними.

Цель

Цель. Провести исследование таблеток кладрибина на физиологически релевантном тестере с целью предсказания поведения препарата в ЖКТ человека.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектами исследования являются «Мавенклад®, таблетки, 10 мг» (серия 2200754, срок годности до 04.2025, NERPHARMA, S.r.L., Италия) и «Кладрибин, таблетки, 10 мг» отечественного производства с действующим сроком годности. Во время исследования использовались реактивы, необходимые для приготовления биорелевантных сред растворения и проведения количественного определения методом ВЭЖХ. Физиологически релевантный тест проводили на аппарате собственного производства, состоящем из тестера растворения DT-6 (ERWEKA GmbH, Германия), водяной бани, оснащенной нагревательным элементом Thermomix WB-4 (B. Braun, Германия), насосов перистальтических (Kamoer, Китай). Количественное содержание высвободившегося кладрибина оценивали на высокоэффективном жидкостном хроматографе «Хроматэк-Кристалл ВЭЖХ 2014» (ЗАО СКБ «Хроматэк», Россия) по валидированной методике при длине волны 252 нм, время анализа – 7 мин, колонка – Grace HPLC Column Platinum C18-EPS, 250 × 4.6 мм, 5 мм (Grace, США), температура – 35 °С, режим элюирования – изократический (А : В 80 : 20), подвижная фаза А – 0,1%-й раствор H3PO4, фаза В – ацетонитрил.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Были получены профили, позволяющие оценить динамику и степень высвобождения исследуемых ЛС в различных отделах ЖКТ человека. Несмотря на ожидаемую деградацию кладрибина в кислой среде (рН 1,2), в физиологически релевантных условиях препарат достиг третьего отдела (модель тонкого кишечника) без деградации. Наблюдалось полное высвобождение кладрибина из лекарственной формы для тестового и референтного лекарственных препаратов. Также в дальнейшем, исходя из полученных данных, можно предсказать фармакокинетические профили при помощи подходов физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования.

Заключение

Заключение. Проведено исследование ФРТ для препаратов «Мавенклад®, таблетки, 10 мг» и «Кладрибин, таблетки, 10 мг». Количественное определение проводилось методом ВЭЖХ-УФ. По результатам испытания было отмечено полное высвобождение обоих препаратов и достижение отдела, имитирующего кишечник, что указывает на отсутствие деградации кладрибина в отделе, имитирующем желудок.

Introduction

Introduction. The introduction of devices – analogues of GIS (hereinafter–- Gastro-intestinal simulator) is one of the current ways to develop in-vitro assessment of the quality of solid dosage forms. Testing on a physiologically relevant test device (hereinafter referred to as PRT) makes it possible to predict pharmacokinetic profiles due to more relevant conditions, including the use of biorelevant dissolution media, physiological volumes of the gastrointestinal tract, as well as transit between them.

Aim

Aim. Conduct a study of cladribine tablets on a physiologically relevant tester in order to predict the behavior of the drug in the human gastrointestinal tract.

Materials and methods

Materials and methods. The objects of the study are "Mavenclad®, tablets, 10 mg" (series 2200754, expiration date until 04.2025, NERPHARMA, S.r.L., Italy) and "Cladribine, tablets, 10 mg" of domestic production with valid expiration date. During the study, the reagents necessary for the preparation of biorelevant dissolution media and quantitative determination by HPLC. Physiologically relevant test were carried out using an apparatus of our own production, consisting of a DT-6 dissolution tester (ERWEKA GmbH, Germany), a water bath equipped with a Thermomix WB-4 heating element (B. Braun, Germany), and peristaltic pumps (Kamoer, China). The quantitative content of released cladribine was assessed using a highly efficient liquid chromatograph "Khromatek-Kristall HPLC 2014" (ZAO SKB "Khromatek", Russia) using a validated method at a wavelength of 252 nm, analysis time – 7 min, column – Grace HPLC Column Platinum C18-EPS, 250 × 4.6 mm, 5 mm (Grace, USA), temperature – 35 °C, elution mode – isocratic (A : B 80 : 20), mobile phase A – 0.1 % H3PO4 solution, phase B – acetonitrile.

Results and discussion

Results and discussion. Profiles were obtained to assess the dynamics and degree of release of the studied drugs in various parts of the human gastrointestinal tract. Despite the expected degradation of cladribine in an acidic environment (pH1.2), under physiologically relevant conditions, the drug reached the third section (small intestine model) without degradation. Complete release of cladribine from the test and reference dosage forms was observed. Also, in the future, based on the data obtained, it is possible to predict pharmacokinetic profiles using physiologically based pharmacokinetic modeling approaches.

Conclusion

Conclusion. A PSF study was conducted for the drugs "Mavenclad®, tablets, 10 mg" and "Cladribine, tablets, 10 mg". Quantitative determination was carried out by HPLC-UV method. The test results showed complete release of both drugs and reaching the intestinal tract, indicating the absence of degradation of cladribine in the region simulating the stomach.

кладрибинфизиологически релевантный тестбиорелевантные средыВЭЖХ-УФFaSSIFFaSSGFcladribinephysiologically relevant testbiorelevant mediaHPLC-UVFaSSIFFaSSGFИсследование проведено в рамках коммерческой работы ООО «ПРОМОМЕД РУС».The study was conducted as part of the commercial work of LLC "PROMOMED RUS".ReferencesBermejo M., Kuminek G., Al-Gousous J., Ruiz-Picazo A., Tsume Y., Garcia-Arieta A., González-Alvarez I., Hens B., Mudie D., Amidon G. E., Rodriguez-Hornedo N., Amidon G. L. Exploring Bioequivalence of Dexketoprofen Trometamol Drug Products with the Gastrointestinal Simulator (GIS) and Precipitation Pathways Analyses. Pharmaceutics. 2019;11(3):122. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030122.Bermejo M., Kuminek G., Al-Gousous J., Ruiz-Picazo A., Tsume Y., Garcia-Arieta A., González-Alvarez I., Hens B., Mudie D., Amidon G. E., Rodriguez-Hornedo N., Amidon G. L. Exploring Bioequivalence of Dexketoprofen Trometamol Drug Products with the Gastrointestinal Simulator (GIS) and Precipitation Pathways Analyses. Pharmaceutics. 2019;11(3):122. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030122.De Lemos H., Deris Prado L., Antunes Rocha H. V. Use of biorelevant dissolution media in dissolution tests as a predictive method of oral bioavailability. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;58:e19759. DOI: 10.1590/s2175-97902022e19759.De Lemos H., Deris Prado L., Antunes Rocha H. V. Use of biorelevant dissolution media in dissolution tests as a predictive method of oral bioavailability. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;58:e19759. DOI: 10.1590/s2175-97902022e19759.Волкова Е. А., Шохин И. Е., Раменская Г. В., Савченко А. Ю. Биорелевантные среды растворения – современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания. Биомедицина. 2011;3:133–140.Volkova E. A., Shokhin I. E., Ramenskaya G. V., Savchenko A. Yu. Biorelevant dissolution media – modern tool for modeling of drugs dissolution and absorption. Journal Biomed. 2011;3:133–140.Ковешников А. И., Крылов И. В. Изменения рН после еды в различных отделах желудка у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. The scientific heritage. 2019;42:59–64.Koveshnikov A. I., Krylov I. V. pH various in different parts of the stomach in patients with duodenal ulcer. The scientific heritage. 2019;42:59–64. (In Russ.)Камалтдинов М. Р., Трусов П. В., Зайцева Н. В. Течение многокомпонентной смеси в желудке и двенадцатиперстной кишке с учетом функциональных нарушений: результаты численного моделирования для определения кислотности. Российский журнал биомеханики. 2017;21(3):239–260.Kamaltdinov M. R., Trusov P. V., Zaitseva N. V. Flow of a multicomponent mixture in the stomach and duodenum taking into account functional disorders: results of numerical modeling for determining acidity. Russian Journal of Biomechanics. 2017;21(3):239–260. (In Russ.)Koziolek M., Grimm M., Becker D., Iordanov V., Zou H., Shimizu J., Wanke C., Garbacz G., Weitschies W. Investigation of pH and Temperature Profiles in the GI Tract of Fasted Human Subjects Using the Intellicap® System. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(9):2855–2863. DOI: 10.1002/jps.24274.Koziolek M., Grimm M., Becker D., Iordanov V., Zou H., Shimizu J., Wanke C., Garbacz G., Weitschies W. Investigation of pH and Temperature Profiles in the GI Tract of Fasted Human Subjects Using the Intellicap® System. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(9):2855–2863. DOI: 10.1002/jps.24274.Kerlin P., Zinsmeister A., Phillips S. Relationship of motility to flow of contents in the human small intestine. Gastroenterology. 1982;82(4):701–706. DOI: 10.1016/0016-5085(82)90314-6.Kerlin P., Zinsmeister A., Phillips S. Relationship of motility to flow of contents in the human small intestine. Gastroenterology. 1982;82(4):701–706. DOI: 10.1016/0016-5085(82)90314-6.Honigford C. R, Aburub A., Fadda H. M. A Simulated Stomach Duodenum Model Predicting the Effect of Fluid Volume and Prandial Gastric Flow Patterns on Nifedipine Pharmacokinetics From Cosolvent-Based Capsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;108(1):288–294. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.07.023.Honigford C. R, Aburub A., Fadda H. M. A Simulated Stomach Duodenum Model Predicting the Effect of Fluid Volume and Prandial Gastric Flow Patterns on Nifedipine Pharmacokinetics From Cosolvent-Based Capsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;108(1):288–294. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.07.023.Hermann R., Karlsson M.O., Novakovic A. M., Terranova N., Fluck M., Munafo A. The Clinical Pharmacology of Cladribine Tablets for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis. Clinical Pharmacokinetics. 2019;58:283–297. DOI: 10.1007/s40262-018-0695-9.Hermann R., Karlsson M.O., Novakovic A. M., Terranova N., Fluck M., Munafo A. The Clinical Pharmacology of Cladribine Tablets for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis. Clinical Pharmacokinetics. 2019;58:283–297. DOI: 10.1007/s40262-018-0695-9.Дружининская О. В., Смехова И. Е. Среды растворения, применяемые в разработке и контроле качества лекарственных средств. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(3):144–150.Druzhininskaya O. V., Smekhova I. E. Dissolution media used in development and quality control of drugs. Drug development & registration. 2017;(3):144–150. (In Russ.)Sun L., Sun J., He Z. Exploring the Feasibility of Biowaiver Extension of BCS Class III Drugs with Site-Specific Absorption Using Gastrointestinal Simulation Technology. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2017;42(3):471–487. DOI: 10.1007/s13318-016-0361-2.Sun L., Sun J., He Z. Exploring the Feasibility of Biowaiver Extension of BCS Class III Drugs with Site-Specific Absorption Using Gastrointestinal Simulation Technology. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2017;42(3):471–487. DOI: 10.1007/s13318-016-0361-2.Tsume Y., Amidon G. L. The biowaiver extension for BCS class III drugs: the effect of dissolution rate on the bioequivalence of BCS class III immediate-release drugs predicted by computer simulation. Molecular Pharmaceutics. 2010;7(4):1235–1243. DOI: 10.1021/mp100053q.Tsume Y., Amidon G. L. The biowaiver extension for BCS class III drugs: the effect of dissolution rate on the bioequivalence of BCS class III immediate-release drugs predicted by computer simulation. Molecular Pharmaceutics. 2010;7(4):1235–1243. DOI: 10.1021/mp100053q.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.