pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-3-1900pharmjournal-1912Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESПодходы к проведению физиологически релевантного теста (ФРТ) при изучении лекарственных препаратов, содержащих вещество подкласса IIс БКС, на примере сорафенибаApproaches to conducting a physiologically relevant test (PRT) in the study of medicines containing substance IIc of the BCS subclass using sorafenib as an examplehttps://orcid.org/0000-0003-2611-501XСувороваА. В.SuvorovaA. V.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

info@scientific-compliance.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6720-4954МедведевЮ. В.MedvedevYu. V.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0009-0005-2391-5267ЛосенковаП. А.LosenkovaP. A.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0009-0004-4406-1574КрамаренкоО. С.KramarenkoO. S.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-4183-7822МалашенкоЕ. А.MalashenkoE. A.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-9960-6699ПолуяновА. М.PoluyanovA. M.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

Общество с ограниченной ответственностью «Сайнтифик Комплайнс»Limited Liability Company "Scientific Compliance"Общество с ограниченной ответственностью «Сайнтифик Комплайнс»; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Limited Liability Company "Scientific Compliance"; I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); Limited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)Limited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")202426082024133176185Copyright © Суворова А.В., Медведев Ю.В., Лосенкова П.А., Крамаренко О.С., Малашенко Е.А., Полуянов А.М., Шохин И.Е., 20242024Суворова А.В., Медведев Ю.В., Лосенкова П.А., Крамаренко О.С., Малашенко Е.А., Полуянов А.М., Шохин И.Е.Suvorova A.V., Medvedev Y.V., Losenkova P.A., Kramarenko O.S., Malashenko E.A., Poluyanov A.M., Shohin I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1912Введение

Введение. Сорафениб – противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к классу IIс по биофармацевтической классификационной системе (БКС) за счет наличия и кислотных, и основных свойств. Кроме низкой растворимости, сорафениб характеризуется высокой вариабельностью при проведении клинических исследований, в частности исследований биоэквивалентности (БЭ). Для целей выбора серий, которые могут быть рекомендованы при проведении исследований БЭ, в настоящее время широко применяется тест кинетики растворения, однако результатов данного теста не всегда достаточно и проведение дополнительных тестов, например физиологически релевантного теста, является целесообразным. Для минимизации рисков получения неэквивалентных результатов при проведении исследования БЭ был проведен физиологически релевантный тест (ФРТ) с дальнейшей обработкой данных и интерпретацией результатов физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (ФОФМ).

Цель

Цель. Целью исследования является проведение физиологически релевантного теста (ФРТ) для целей выбора с применением ФОФМ (физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование, physiologically based pharmacokinetic model, PBPK) серии-кандидата для последующего исследования БЭ препаратов сорафениба.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектами исследования являются «Нексавар®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг» (одна серия) (Bayer AG, Германия) и «Сорафениб, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг» (две серии) (Россия). Физиологически релевантный тест проводили на приборе СК ФРТ-6 (ООО «Сайнтифик Комплайнс», Россия). Количественный анализ проводили методом ВЭЖХ-УФ на приборе «Хроматэк-Кристалл ВЭЖХ 2014» (ЗАО СКБ «Хроматэк», Россия). Моделирование профилей «плазма – концентрация» проводилось с помощью программного обеспечения PK-Sim® (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Германия).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В рамках выполнения исследований была разработана и валидирована методика количественного определения сорафениба, разработана методика пробоподготовки и методика проведения ФРТ для сорафениба как представителя подкласса IIс БКС. По результатам исследования получены профили высвобождения, которые были использованы для целей выбора серии кандидата для проведения исследования БЭ. Выбор серий производился на основании ФОФМ-анализа на виртуальной популяции, состоящей из 36 здоровых добровольцев с активированной энтеропатической циркуляцией, характерной для сорафениба.

Заключение

Заключение. Проведен ФРТ для препарата сорафениб. Количественное определение проводилось методом ВЭЖХ-УФ по разработанной и валидированной методике. В результате проведения теста были получены данные, подвергнутые ФОФМ-анализу. Было показано, что исследованные серии имеют высокие риски получения результатов с недоказанной эквивалентностью при проведении клинического исследования.

Introduction

Introduction. Sorafenib is an antineoplastic drug belonging to class IIc according to the biopharmaceutical classification system (BCS) due to the presence of both acidic and basic properties. In addition to low solubility, sorafenib is characterized by high variability during clinical trials, in particular bioequivalence studies (BE). To selecting batches that can be recommended for BE studies, the dissolution kinetics test is currently widely used, however, the results of this test are not always sufficient and additional tests, for example, a physiologically relevant test, are advisable. To minimize the risks of obtaining nonequivalent results during the BE study, a physiologically relevant test (PRT) was carried out with further data processing and interpretation of the results of physiologically based pharmacokinetic modeling (PBPK).

Aim

Aim. The aim of the study is to conduct a physiologically relevant test (PRT) for the purpose of selecting a candidate batch for subsequent BE study of sorafenib drugs using the physiologically based pharmacokinetic model (PBPK).

Materials and methods

Materials and methods. The objects of the study are Nexavar®, film-coated tablets, 200 mg (Bayer AG, Germany) (one batch) and Sorafenib, film-coated tablets, 200 mg (two batches) (Russia). The physiologically relevant test was performed on the SC PRT-6 device (LLC "Scientific Compliance", Russia). Quantitative analysis was performed by HPLC-UV on the Chromatec-Crystal HPLC 2014 device (CJSC "Chromatec", Russia). The plasma concentration profiles were simulated using PK-Sim® software (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Germany).

Results and discussion

Results and discussion. As part of the study, a method for the quantitative determination of sorafenib was developed and validated, a method for sample preparation was developed, and a method for conducting the PRT for sorafenib, as a representative of the IIc subclass of BCS, was developed. Based on the study results, release profiles were obtained that were used to select a candidate series for the BE study. The series were selected based on the PBPK analysis on a virtual population consisting of 36 healthy volunteers with activated enteropathic circulation, characteristic of sorafenib.

Conclusion

Conclusion. The PRT was carried out for the drug sorafenib. Quantitative determination was carried out by HPLC-UV according to the developed and validated method. The test resulted in obtaining data that were subjected to PBPK analysis. It was shown that the studied batches have high risks of non-equivalence during the bioequivalence study.

сорафенибHPLCSC PowderФОФМsorafenibHPLCSC PowderPBPKReferencesРаменская Г. В., Шохин И. Е., Кулинич Ю. И. Классификации лекарственных веществ по их биофармацевтическим свойствам – БКС и BDDCS. Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2012;1:212–215.Ramenskaya G. V., Shohin I. E., Kulinich Yu. I. Classification of medicinal substances according to their biopharmaceutical properties – BCS and BDDCS. Proceedings of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. 2012;1:212–215. (In Russ.)Демина Н. Б. Биофармацевтическая классификационная система как инструмент разработки дизайна и технологии лекарственной формы. Разработка и регистрация лекарственных средств.2017;2:56–60.Demina N. B. Biopharmaceutical classificatiom system as a tool for the development of drug formulations and their designs. Drug development & registration. 2017;2:56–60. (In Russ.)Шохин И. Е., Багаева Н. С., Малашенко Е. А., Кузина В. Н. Методы оценки эквивалентности профилей растворения: современный взгляд (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):145–150. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-145-150.Shohin I. E., Bagaeva N. S., Malashenko E. A., Kuzina V. N. Method of Estimating the Equivalence of Dissolution Profiles: a Modern View (Review). Drug development & registration. 2020;9(2):145–150. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-145-150.Verhoeckx K., Cotter P., López-Expósito I, Kleiveland C., Lea T., Mackie A., Requena T., Swiatecka D., Wichers H., editors. The Impact of Food Bioactives on Health. In vitro and ex vivo models. Cham (CH): Springer; 2015. DOI: 10.1007/978-3-319-16104-4.Verhoeckx K., Cotter P., López-Expósito I, Kleiveland C., Lea T., Mackie A., Requena T., Swiatecka D., Wichers H., editors. The Impact of Food Bioactives on Health. In vitro and ex vivo models. Cham (CH): Springer; 2015. DOI: 10.1007/978-3-319-16104-4.Hens B., Bermejo M., Tsume Y., Gonzalez-Alvarez I., Ruan H., Matsui K., Amidon G. E., Cavanagh K. L., Kuminek G., Benninghoff G., Fan J. H., Rodriguez-Hornedo N., Amidon G. L. Evaluation and optimized selection of supersaturating drug delivery systems of posaconazole (BCS class 2b) in the gastrointestinal simulator (GIS): An in vitro-in silico-in vivo approach. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;115:258–269.Hens B., Bermejo M., Tsume Y., Gonzalez-Alvarez I., Ruan H., Matsui K., Amidon G. E., Cavanagh K. L., Kuminek G., Benninghoff G., Fan J. H., Rodriguez-Hornedo N., Amidon G. L. Evaluation and optimized selection of supersaturating drug delivery systems of posaconazole (BCS class 2b) in the gastrointestinal simulator (GIS): An in vitro-in silico-in vivo approach. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;115:258–269.Sarcevica I., Hens B., Tomaszewska I., McAllister M. Digitalizing the TIM-1 Model using Computational Approaches-Part One: TIM-1 Data Explorer. Molecular Pharmaceutics. 2023;20(11):5416–5428. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00422.Sarcevica I., Hens B., Tomaszewska I., McAllister M. Digitalizing the TIM-1 Model using Computational Approaches-Part One: TIM-1 Data Explorer. Molecular Pharmaceutics. 2023;20(11): 5416–5428. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00422.Luo L., Thakral N. K., Schwabe R., Li L., Chen S. Using Tiny-TIM Dissolution and In Silico Simulation to Accelerate Oral Product Development of a BCS Class II Compound. AAPS PharmSciTech. 2022;23(6):185. DOI: 10.1208/s12249-022-02343-4.Luo L., Thakral N. K., Schwabe R., Li L., Chen S. Using Tiny-TIM Dissolution and In Silico Simulation to Accelerate Oral Product Development of a BCS Class II Compound. AAPS PharmSciTech. 2022;23(6):185. DOI: 10.1208/s12249-022-02343-4.Yska J. P., Punter R. J., Woerdenbag H. J., Emous M., Frijlink H. W., Wilffert B., van Roon E. N. A gastrointestinal simulation system for dissolution of oral solid dosage forms before and after Roux-en-Y gastric bypass. European Journal of Hospital Pharmacy. 2019;26(3):152–156. DOI: 10.1136/ejhpharm-2017-001360.Yska J. P., Punter R. J., Woerdenbag H. J., Emous M., Frijlink H. W., Wilffert B., van Roon E. N. A gastrointestinal simulation system for dissolution of oral solid dosage forms before and after Roux-en-Y gastric bypass. European Journal of Hospital Pharmacy. 2019;26(3):152–156. DOI: 10.1136/ejhpharm-2017-001360.Vrbanac H., Trontelj J., Berglez S., Petek B., Opara J., Jereb R., Krajcar D., Legen I. The biorelevant simulation of gastric emptying and its impact on model drug dissolution and absorption kinetics. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2020;149:113–120. DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.02.002.Vrbanac H., Trontelj J., Berglez S., Petek B., Opara J., Jereb R., Krajcar D., Legen I. The biorelevant simulation of gastric emptying and its impact on model drug dissolution and absorption kinetics. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2020;149:113–120. DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.02.002.Matsui K., Tsume Y., Takeuchi S., Searls A., Amidon G. L. Utilization of Gastrointestinal Simulator, an in Vivo Predictive Dissolution Methodology, Coupled with Computational Approach To Forecast Oral Absorption of Dipyridamole. Molecular Pharmaceutics. 2017;14(4):1181–1189. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b01063.Matsui K., Tsume Y., Takeuchi S., Searls A., Amidon G. L. Utilization of Gastrointestinal Simulator, an in Vivo Predictive Dissolution Methodology, Coupled with Computational Approach To Forecast Oral Absorption of Dipyridamole. Molecular Pharmaceutics. 2017;14(4):1181–1189. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b01063.Волкова Е. А., Медведев Ю. В., Фишер Е. Н., Шохин И. Е. Биовейвер как вид исследования биоэквивалентности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(1):42–52. DOI: 10.30895/1991-2919-2023-537.Volkova E. A., Medvedev Yu. V., Fisher E. N., Shohin I. E. Biowaiver as a Bioequivalence Study Option. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2024;14(1):42–52. (In Russ.) DOI: 10.30895/1991-2919-2023-537Гребенкин Д. Ю., Рябова А. В., Курамшина А. М., Кисляков И. В., Жукова Е. Д. Сравнительная оценка лекарственных препаратов с МНН «Каптоприл» различных производителей, представленных на рынке РФ, на основании исследований однородности дозирования и теста кинетики растворения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):131–141. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-131-141.Grebenkin D. Yu., Ryabova A. V., Kuramshina A. M., Kislyakov I. V., Zhukova E. D. Dissolution Profile Study and Uniformity of Dosage Units Test for Various Manufacturers of "Captopril" Drugs from the Russian Market. Drug development & registration. 2023;12(1):131–141. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-131-141.Мустафин Р. И., Ситенкова (Буховец) А. В., Фотаки Н. Особенности проведения предиктивного теста растворения (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств.2017;(1):156–162.Moustafine R. I., Sitenkova (Bukhovets) A. V., Fotaki N. The features of the predictive dissolution testing (review). Drug development & registration. 2017;(1):156–162. (In Russ.)Dressman J. Evolution of Dissolution Media Over the Last Twenty Years. Dissolution Technologies. 2014;21(3):6–10. DOI: 10.14227/DT210314P6.Dressman J. Evolution of Dissolution Media Over the Last Twenty Years. Dissolution Technologies. 2014;21(3):6–10. DOI: 10.14227/DT210314P6.Zoeller T., Klein S. Simplified Biorelevant Media for Screening Dissolution Performance of Poorly Soluble Drugs. Dissolution Technologies. 2007;14(4):8–13. DOI: 10.14227/DT140407P8.Zoeller T., Klein S. Simplified Biorelevant Media for Screening Dissolution Performance of Poorly Soluble Drugs. Dissolution Technologies. 2007;14(4):8–13. DOI: 10.14227/DT140407P8.Dahlgren D., Venczel M., Ridoux J.-P., Skjöld С., Müllertz A., Holm R., Augustijns P., Hellström P. M., Lennernäs H. Fasted and fed state human duodenal fluids: Characterization, drug solubility, and comparison to simulated fluids and with human bioavailability. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2021;163:240–251. DOI: 10.1016/j.ejpb.2021.04.005.Dahlgren D., Venczel M., Ridoux J.-P., Skjöld С., Müllertz A., Holm R., Augustijns P., Hellström P. M., Lennernäs H. Fasted and fed state human duodenal fluids: Characterization, drug solubility, and comparison to simulated fluids and with human bioavailability. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2021;163:240–251. DOI: 10.1016/j.ejpb.2021.04.005.Jones H. M., Rowland-Yeo K. Basic concepts in physiologically based pharmacokinetic modeling in drug discovery and development. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2013;2(8):e63. DOI: 10.1038/psp.2013.41.Jones H. M., Rowland-Yeo K. Basic concepts in physiologically based pharmacokinetic modeling in drug discovery and development. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2013;2(8):e63. DOI: 10.1038/psp.2013.41.Sager J. E., Yu J., Ragueneau-Majlessi I., Isoherranen N. Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling and Simulation Approaches: A Systematic Review of Published Models, Applications, and Model Verification. Drug Metabolism and Disposition. 2015;43(11):1823–1837. DOI: 10.1124/dmd.115.065920.Sager J. E., Yu J., Ragueneau-Majlessi I., Isoherranen N. Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling and Simulation Approaches: A Systematic Review of Published Models, Applications, and Model Verification. Drug Metabolism and Disposition. 2015;43(11):1823–1837. DOI: 10.1124/dmd.115.065920.Fisher J. W., Gearhart J. M., Lin Z., editors. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. Methods and applications in toxicology and risk assessment. Amsterdam: Elsevier; 2020.Fisher J. W., Gearhart J. M., Lin Z., editors. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. Methods and applications in toxicology and risk assessment. Amsterdam: Elsevier; 2020.Yang S., Zhang B., Gong X., Wang T., Liu Y., Zhang N. In vivo biodistribution, biocompatibility, and efficacy of sorafenib-loaded lipid-based nanosuspensions evaluated experimentally in cancer. International Journal of Nanomedicine. 2016;11:2329–2343. DOI: 10.2147/IJN.S104119.Yang S., Zhang B., Gong X., Wang T., Liu Y., Zhang N. In vivo biodistribution, biocompatibility, and efficacy of sorafenib-loaded lipid-based nanosuspensions evaluated experimentally in cancer. International Journal of Nanomedicine. 2016;11:2329–2343. DOI: 10.2147/IJN.S104119.Song S., Wang C., Wang S., Siegel R. A., Sun C. C. Efficient development of sorafenib tablets with improved oral bioavailability enabled by coprecipitated amorphous solid dispersion. International Journal of Pharmaceutics. 2021;610:121216. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.121216.Song S., Wang C., Wang S., Siegel R. A., Sun C. C. Efficient development of sorafenib tablets with improved oral bioavailability enabled by coprecipitated amorphous solid dispersion. International Journal of Pharmaceutics. 2021;610:121216. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.121216.Choi I., Park S. Y., Lee S.-W., Kang Z., Jin Y. S., Kim I. W. Dissolution enhancement of sorafenib tosylate by co-milling with tetradecanol post-extracted using supercritical carbon dioxide. Pharmazie. 2020;75(1):13-17. DOI: 10.1691/ph.2020.9120.Choi I., Park S. Y., Lee S.-W., Kang Z., Jin Y. S., Kim I. W. Dissolution enhancement of sorafenib tosylate by co-milling with tetradecanol post-extracted using supercritical carbon dioxide. Pharmazie. 2020;75(1):13-17. DOI: 10.1691/ph.2020.9120.Wiergowska G., Stasiłowicz A., Miklaszewski A., Lewandowska K., Cielecka-Piontek J. Structural Polymorphism of Sorafenib Tosylate as a Key Factor in Its Solubility Differentiation. Pharmaceutics. 2021;13(3):384. DOI: 10.3390/pharmaceutics13030384.Wiergowska G., Stasiłowicz A., Miklaszewski A., Lewandowska K., Cielecka-Piontek J. Structural Polymorphism of Sorafenib Tosylate as a Key Factor in Its Solubility Differentiation. Pharmaceutics. 2021;13(3):384. DOI: 10.3390/pharmaceutics13030384.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.