pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-3-1895pharmjournal-1914Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESПрименение физиологически релевантного тестера (ФРТ) для предсказания фармакокинетических профилей в рамках исследования биоэквивалентности препарата деферазироксPRT to predict pharmacokinetic profiles as part of a bioequivalence study of the drug deferasiroxhttps://orcid.org/0000-0003-2611-501XСувороваА. В.SuvorovaA. V.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

info@scientific-compliance.ruhttps://orcid.org/0009-0005-2391-5267ЛосенковаП. А.LosenkovaP. A.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0001-6720-4954МедведевЮ. В.MedvedevYu. V.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-4183-7822МалашенкоЕ. А.MalashenkoE. A.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0003-2308-0608МакаренкоИ. Е.MakarenkoI. E.

127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473

https://orcid.org/0000-0002-9960-6699ПолуяновА. М.PoluyanovA. M.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

Общество с ограниченной ответственностью «Сайнтифик Комплайнс»Limited Liability Company "Scientific Compliance"Общество с ограниченной ответственностью «Сайнтифик Комплайнс»; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Limited Liability Company "Scientific Compliance"; I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); Limited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России)Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry" of the Ministry of Healthcare of the Russion FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)Limited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")202427082024133166175Copyright © Суворова А.В., Лосенкова П.А., Медведев Ю.В., Малашенко Е.А., Макаренко И.Е., Полуянов А.М., Шохин И.Е., 20242024Суворова А.В., Лосенкова П.А., Медведев Ю.В., Малашенко Е.А., Макаренко И.Е., Полуянов А.М., Шохин И.Е.Suvorova A.V., Losenkova P.A., Medvedev Y.V., Malashenko E.A., Makarenko I.E., Poluyanov A.M., Shohin I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1914Введение

Введение. Деферазирокс является комплексообразующим лекарственным средством и относится ко II классу по биофармацевтической классификационной системе (БКС), обладает кислотными свойствами и относится к подклассу «а» (acid). Данный класс характеризуется высокой проницаемостью и низкой растворимостью, которая лимитирует всасывание действующего вещества в кровь. Вследствие этого разработка препаратов с действующим веществом, которое можно отнести к данному классу БКС, является сложной задачей, а для воспроизведенных препаратов еще и сопряжена с высоким риском получения недоказанной эквивалентности при проведении клинических исследований. Для минимизации вышеописанных рисков был проведен физиологически релевантный тест с дальнейшей обработкой данных и построением предполагаемых фармакокинетических профилей.

Цель

Цель. Целью исследования является проведение физиологически релевантного теста (ФРТ) для предсказания по данным in vitro фармакокинетических профилей и сопоставление с данными in vivo в рамках исследования биоэквивалентности препарата деферазирокс.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектами исследования являются «Деферазирокс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 360 мг» отечественного производителя и «Джадену®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 360 мг» (серия WTN22, срок годности до 10.2023, Novartis Pharma Stein AG, Швейцария). Физиологически релевантный тест проводили на приборе СК ФРТ-6 (ООО «Сайнтифик Комплайнс», Россия). Количественный анализ проводили методом ВЭЖХ-УФ. Фармакокинетические профили были смоделированы в программе PK-Sim® (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Германия) на основании данных, полученных в рамках проведения физиологически релевантного теста.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Был проведен физиологически релевантный тест для лекарственных препаратов деферазирокса, получены профили высвобождения, которые легли в основу физиологически обоснованной фармакокинетической модели совместно с данными о физико-химических свойствах изучаемого соединения и литературными данными о фармакокинетике деферазирокса. Полученные в рамках симуляции на виртуальной популяции фармакокинетические профили были сопоставлены с данными, полученными при проведении клинических испытаний.

Заключение

Заключение. Проведен физиологически релевантный тест для препарата деферазирокс, количественное определение в образцах проводили методом ВЭЖХ-УФ. В результате проведения теста были получены данные, позволившие спрогнозировать фармакокинетические профили, которые отражают те же различия, что наблюдались в профилях тестового и референтного препарата при проведении исследования сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов деферазирокса.

Introduction

Introduction. Deferasirox is a complexing drug and belongs to class II according to the biopharmaceutical classification system (BCS), has acidic properties and belongs to subclass “a” (acid). This class is characterized by high permeability and low solubility, which limits the absorption of the active substance into the blood. As a result, the development of drugs with an active substance that can be assigning BCS to this class is a difficult task, and for generic drugs it is also associated with a high risk of obtaining unproven equivalence during clinical trials. To minimize the above risks, a physiologically relevant test was carried out with further data processing and construction of putative pharmacokinetic profiles.

Aim

Aim. The aim of the study is to conduct a physiologically relevant test (PRT) to predict in vitro pharmacokinetic profiles and compare them with in vivo data as part of a bioequivalence study of deferasirox.

Materials and methods

Materials and methods. The objects of the study are "Deferasirox, film-coated tablets, 360 mg" of a domestic manufacturer and "Jadenu®, film-coated tablets, 360 mg" (WTN22 series, expiration date until 10.2023, Novartis Pharma Stein AG, Switzerland). A physiologically relevant test was performed on the device SC PRT-6, Compliance. Quantitative analysis was carried out by HPLC-UV method.Pharmacokinetic profiles were modeled using PK-Sim® (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Germany) based on data obtained from physiologically relevant test.

Results and discussion

Results and discussion. A physiologically relevant drug test for deferasirox was performed and release profiles were obtained, which formed the basis of a physiologically based pharmacokinetic model together with data on the physicochemical properties of the studied compound and literature data on the pharmacokinetics of deferasirox. The pharmacokinetic profiles obtained as part of the simulation on a virtual population were compared with data obtained during clinical trials.

Conclusion

Conclusion. A physiologically relevant test for the drug deferasirox was carried out, quantitative determination in the samples was carried out by HPLC-UV. The test resulted in data that allowed prediction of pharmacokinetic profiles that reflected the same differences observed in the profiles of the test and reference drug in the comparative pharmacokinetics and bioequivalence study of deferasirox drugs.

DeferasiroxHPLCPBPKDeferasiroxHPLCPBPKReferencesZhuang X., Lu C. PBPK modeling and simulation in drug research and development. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016;6(5):430–440. DOI: 10.1016/j.apsb.2016.04.004.Zhuang X., Lu C. PBPK modeling and simulation in drug research and development. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016;6(5):430–440. DOI: 10.1016/j.apsb.2016.04.004.Bois F. Y., Jamei M., Clewell H. J. PBPK modelling of inter-individual variability in the pharmacokinetics of environmental chemicals. Toxicology. 2010;278(3):256–267. DOI: 10.1016/j.tox.2010.06.007.Bois F. Y., Jamei M., Clewell H. J. PBPK modelling of inter-individual variability in the pharmacokinetics of environmental chemicals. Toxicology. 2010;278(3):256–267. DOI: 10.1016/j.tox.2010.06.007.Kuepfer L., Niederalt C., Wendl T., Schlender J.-F., Willmann S., Lippert J., Block M., Eissing T., Teutonico D. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Build a PBPK/PD Model. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2016;5(10):516–531. DOI: 10.1002/psp4.12134.Kuepfer L., Niederalt C., Wendl T., Schlender J.-F., Willmann S., Lippert J., Block M., Eissing T., Teutonico D. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Build a PBPK/PD Model. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2016;5(10):516–531. DOI: 10.1002/psp4.12134.Dallmann A., Solodenko J., Ince I., Eissing T. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Extend an Open Systems Pharmacology Model to the Special Population of Pregnant Women. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2018;7(7):419–431. DOI: 10.1002/psp4.12300.Dallmann A., Solodenko J., Ince I., Eissing T. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Extend an Open Systems Pharmacology Model to the Special Population of Pregnant Women. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2018;7(7):419–431. DOI: 10.1002/psp4.12300.Björkman S. Prediction of drug disposition in infants and children by means of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling: theophylline and midazolam as model drugs. British Journal of Clinical Pharmacology. 2005;59(6):691–704. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2004.02225.x.Björkman S. Prediction of drug disposition in infants and children by means of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling: theophylline and midazolam as model drugs. British Journal of Clinical Pharmacology. 2005;59(6):691–704. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2004.02225.x.Hsueh C.-H., Hsu V., Zhao P., Zhang L., Giacomini K. M., Huang S.-M. PBPK modeling of the effect of reduced kidney function on the pharmacokinetics of drugs excreted renally by organic anion transporters. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2018;103(3):485–492. DOI: 10.1002/cpt.750.Hsueh C.-H., Hsu V., Zhao P., Zhang L., Giacomini K. M., Huang S.-M. PBPK modeling of the effect of reduced kidney function on the pharmacokinetics of drugs excreted renally by organic anion transporters. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2018;103(3):485–492. DOI: 10.1002/cpt.750.Cheeti S., Budha N. R., Rajan S., Dresser M. J., Jin J. Y. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) approach to evaluate pharmacokinetics in patients with cancer. Biopharmaceutics & drug disposition. 2013;34(3):141–154. DOI: 10.1002/bdd.1830.Cheeti S., Budha N. R., Rajan S., Dresser M. J., Jin J. Y. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) approach to evaluate pharmacokinetics in patients with cancer. Biopharmaceutics & drug disposition. 2013;34(3):141–154. DOI: 10.1002/bdd.1830.Zhou L., Sharma P., Yeo K. R., Higashimori M., Xu H., Al-Huniti N., Zhou D. Assessing pharmacokinetic differences in Caucasian and East Asian (Japanese, Chinese and Korean) populations driven by CYP2C19 polymorphism using physiologically-based pharmacokinetic modelling. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;139:105061. DOI: 10.1016/j.ejps.2019.105061.Zhou L., Sharma P., Yeo K. R., Higashimori M., Xu H., Al-Huniti N., Zhou D. Assessing pharmacokinetic differences in Caucasian and East Asian (Japanese, Chinese and Korean) populations driven by CYP2C19 polymorphism using physiologically-based pharmacokinetic modelling. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;139:105061. DOI: 10.1016/j.ejps.2019.105061.Sarangapani R., Teeguarden J., Andersen M. E., Reitz R. H., Plotzke K. P. Route-specific differences in distribution characteristics of octamethylcyclotetrasiloxane in rats: analysis using PBPK models. Toxicological Sciences. 2003;71(1):41–52. DOI: 10.1093/toxsci/71.1.41.Sarangapani R., Teeguarden J., Andersen M. E., Reitz R. H., Plotzke K. P. Route-specific differences in distribution characteristics of octamethylcyclotetrasiloxane in rats: analysis using PBPK models. Toxicological Sciences. 2003;71(1):41–52. DOI: 10.1093/toxsci/71.1.41.Ke A. B., Nallani S. C., Zhao P., Rostami-Hodjegan A., Unadkat J. D. A PBPK model to predict disposition of CYP3A-metabolized drugs in pregnant women: verification and discerning the site of CYP3A induction. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2012;1(9):1–10. DOI: 10.1038/psp.2012.2.Ke A. B., Nallani S. C., Zhao P., Rostami-Hodjegan A., Unadkat J. D. A PBPK model to predict disposition of CYP3A-metabolized drugs in pregnant women: verification and discerning the site of CYP3A induction. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2012;1(9):1–10. DOI: 10.1038/psp.2012.2.Duan P., Zhao P., Zhang L. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling of pitavastatin and atorvastatin to predict drug-drug interactions (DDIs). European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2017;42:689–705. DOI: 10.1007/s13318-016-0383-9.Duan P., Zhao P., Zhang L. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling of pitavastatin and atorvastatin to predict drug-drug interactions (DDIs). European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2017;42:689–705. DOI: 10.1007/s13318-016-0383-9.Jones H. M., Gardner I. B., Watson K. J. Modelling and PBPK Simulation in Drug Discovery. The AAPS Journal. 2009;11(1):155–166. DOI: 10.1208/s12248-009-9088-1.Jones H. M., Gardner I. B., Watson K. J. Modelling and PBPK Simulation in Drug Discovery. The AAPS Journal. 2009;11(1):155–166. DOI: 10.1208/s12248-009-9088-1.Tanaka C. Clinical pharmacology of deferasirox. Clinical Pharmacokinetics. 2014;53(8):679–694. DOI: 10.1007/s40262-014-0151-4.Tanaka C. Clinical pharmacology of deferasirox. Clinical Pharmacokinetics. 2014;53(8):679–694. DOI: 10.1007/s40262-014-0151-4.Farmoudeh A., Rezaeiroshan A., Abbaspour M., Nokhodchi A., Ebrahimnejad P. Solid dispersion pellets: an efficient pharmaceutical approach to enrich the solubility and dissolution rate of deferasirox. BioMed research international. 2020;2020(1):8583540. DOI: 10.1155/2020/8583540.Farmoudeh A., Rezaeiroshan A., Abbaspour M., Nokhodchi A., Ebrahimnejad P. Solid dispersion pellets: an efficient pharmaceutical approach to enrich the solubility and dissolution rate of deferasirox. BioMed research international. 2020;2020(1):8583540. DOI: 10.1155/2020/8583540.Koziolek M., Grimm M., Becker D., Iordanov V., Zou H., Shimizu J., Wanke C., Garbacz G., Weitschies W. Investigation of pH and temperature profiles in the GI tract of fasted human subjects using the Intellicap® system. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(9):2855–2863. DOI: 10.1002/jps.24274.Koziolek M., Grimm M., Becker D., Iordanov V., Zou H., Shimizu J., Wanke C., Garbacz G., Weitschies W. Investigation of pH and temperature profiles in the GI tract of fasted human subjects using the Intellicap® system. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(9):2855–2863. DOI: 10.1002/jps.24274.Kerlin P., Zinsmeister A., Phillips S. Relationship of motility to flow of contents in the human small intestine. Gastroenterology. 1982;82(4):701–706. DOI: 10.1016/0016-5085(82)90314-6.Kerlin P., Zinsmeister A., Phillips S. Relationship of motility to flow of contents in the human small intestine. Gastroenterology. 1982;82(4):701–706. DOI: 10.1016/0016-5085(82)90314-6.Willmann S., Thelen K., Lippert J. Integration of dissolution into physiologically-based pharmacokinetic models III: PK-Sim®. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012;64(7):997–1007. DOI: 10.1111/j.2042-7158.2012.01534.x.Willmann S., Thelen K., Lippert J. Integration of dissolution into physiologically-based pharmacokinetic models III: PK-Sim®. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012;64(7):997–1007. DOI: 10.1111/j.2042-7158.2012.01534.x.Willmann S., Lippert J., Sevestre M., Solodenko J., Fois F., Schmitt W. PK-Sim®: a physiologically based pharmacokinetic ‘whole-body’ model. BIOSILICO. 2003;1(4):121–124. DOI: 10.1016/s1478-5382(03)02342-4.Willmann S., Lippert J., Sevestre M., Solodenko J., Fois F., Schmitt W. PK-Sim®: a physiologically based pharmacokinetic ‘whole-body’ model. BIOSILICO. 2003;1(4):121–124. DOI: 10.1016/s1478-5382(03)02342-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.