pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-3-1908pharmjournal-1915Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESПрименение in vitro исследований для предсказания фармакокинетики таблеток ривароксабанаApplication of in vitro studies to predict the pharmacokinetics of rivaroxaban tabletshttps://orcid.org/0000-0003-2611-501XСувороваА. В.SuvorovaA. V.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

info@scientific-compliance.ruhttps://orcid.org/0009-0005-2391-5267ЛосенковаП. А.LosenkovaP. A.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0001-6720-4954МедведевЮ. В.MedvedevYu. V.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-4183-7822МалашенкоЕ. А.MalashenkoE. A.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-4010-1231КарнаковаК. К.KarnakovaK. K.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0001-7496-8186БагаеваН. С.BagaevaN. S.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0003-2734-5036СавченкоА. Ю.SavchenkoA. Yu.

115409, г. Москва, Каширское шоссе, д. 31

31, Kashirskoe highway, Moscow, 115409

https://orcid.org/0000-0002-9960-6699ПолуяновА. М.PoluyanovA. M.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8., помещ. 1/2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991; 1/2, 8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

Общество с ограниченной ответственностью «Сайнтифик Комплайнс» (ООО «СК»)Limited Liability Company "Scientific Compliance"Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Общество с ограниченной ответственностью «Сайнтифик Комплайнс» (ООО «СК»)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); Limited Liability Company "Scientific Compliance"Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); Limited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)Limited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")Федеральное государственное автономное образовательне учреждение высшего образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» (НИЯУ МИФИ)National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute)202427082024133186198Copyright © Суворова А.В., Лосенкова П.А., Медведев Ю.В., Малашенко Е.А., Карнакова К.К., Багаева Н.С., Савченко А.Ю., Полуянов А.М., Шохин И.Е., 20242024Суворова А.В., Лосенкова П.А., Медведев Ю.В., Малашенко Е.А., Карнакова К.К., Багаева Н.С., Савченко А.Ю., Полуянов А.М., Шохин И.Е.Suvorova A.V., Losenkova P.A., Medvedev Y.V., Malashenko E.A., Karnakova K.K., Bagaeva N.S., Savchenko A.Y., Poluyanov A.M., Shohin I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1915Введение

Введение. Важнейшим этапом фармацевтической разработки воспроизведенного лекарственного средства (ЛС) является клиническое исследование с участием человека – исследование биоэквивалентности. Учитывая важность нахождения препаратов ривароксабана в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), в рамках обеспечения технологического суверенитета требуется использование научных робастных и эффективных методов определения качества готовой лекарственной формы.

Цель

Цель. Провести исследование таблеток ривароксабана на физиологически релевантном тестере с целью предсказания фармакокинетических профилей.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектами исследования являются «Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг» (серия BXJS871, срок годности до 31.10.2024, Bayer AG, Германия), «Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг» (серия BXKDF32, срок годности до 17.05.2026, Bayer AG, Германия), «Ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг» и «Ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг» отечественного производства, с действующими сроками годности. Во время исследования использовались реактивы, необходимые для приготовления сред растворения и проведения количественного определения. Физиологически релевантный тест проводили на приборе СК ФРТ-6 (ООО «Сайнтифик Комплайнс», Россия). Определение количественного содержания высвободившегося ривароксабана в рамках теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) в среде 0,1%-го раствора натрия лаурилсульфата в фосфатном буферном растворе с рН 6,5 проводилось на спекторофотометре СФ-2000 (ООО «ОКБ Спектр», Россия). Количественное содержание высвободившегося ривароксабана в рамках ТСКР в биорелевантных средах растворения (БРС) и физиологически релевантного теста (ФРТ) оценивали на высокоэффективном жидкостном хроматографе «Хроматэк-Кристалл ВЭЖХ 2014» (ЗАО СКБ «Хроматэк», Россия). Фармакокинетические профили были смоделированы в программе PK-Sim® (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Германия) на основании данных, полученных в рамках проведения ФРТ. Клиническое исследование таблеток ривароксабана представляло собой проспективное открытое рандомизированное перекрестное в двух этапах сравнительное исследование в двух группах добровольцев с однократным приемом препаратов натощак. В исследовании были рандомизированы 30 здоровых добровольцев мужского пола в возрасте 18–45 лет.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Был проведен комплекс испытаний in vitro, получены профили, позволяющие оценить динамику и степень высвобождения исследуемых ЛС в различных отделах ЖКТ человека. Осуществлено сравнение последовательной и гибридной схем проведения ФРТ. По результатам проведения ФРТ по разным схемам были предсказаны фармакокинетические профили для пары препаратов и рассчитана ошибка прогнозирования.

Заключение

Заключение. Проведен комплекс научных испытаний in vitro для препаратов «Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 20 мг», «Ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 20 мг». В рамках сравнения данных, полученных при проведении клинического исследования и при моделировании наименьшая ошибка прогнозирования была отмечена при выполнении ФРТ по гибридной схеме.

Introduction

Introduction. The most important stage of pharmaceutical development of a generic drug is a clinical trial involving humans – a bioequivalence study. Considering the importance of finding rivaroxaban drugs in the list of vital and essential drugs, as part of ensuring technological sovereignty, the use of scientific robust and effective methods for determining the quality of the dosage form is required.

Aim

Aim. Conduct a study of rivaroxaban tablets on a physiologically relevant tester to predict pharmacokinetic profiles.

Materials and methods

Materials and methods. The objects of the study are "Xarelto®, film-coated tablets, 10 mg" (series BXJS871, with an expiration date of October 31, 2024, Bayer AG, Germany), "Xarelto®, film-coated tablets, 20 mg" (series BXKDF32, with an expiration date of May 17, 2026, Bayer AG, Germany) and "Rivaroxaban, film-coated tablets, 10 mg" and "Rivaroxaban, film-coated tablets, 20 mg", domestically produced, with valid expiration dates. During the study, reagents were used to prepare dissolution media and perform quantitative determination. The physiologically relevant test was performed on the SC PRT-6 device (LLC "Scientific Compliance", Russia). The quantitative content of released rivaroxaban within the comparative dissolution kinetics test in a medium of 0.1 in a medium of 0.1 % sodium lauryl sulfate solution in a phosphate buffer solution pH 6.5 was carried out on a SF-2000 spectrophotometer (LLC "OKB Spektr", Russia). The quantitative content of released rivaroxaban within the comparative dissolution kinetics test in biorelevant dissolution media and physiological relevance test was assessed on a high-performance liquid chromatograph "Chromatec-Crystal HPLC 2014" (CJSC "Chromatec", Russia). Pharmacokinetic profiles were modeled in the PK-Sim® (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Germany) program based on the data obtained within the physiologically relevant test. The clinical study of rivaroxaban tablets was a prospective, open-label, randomized, crossover, two-stage comparative study in two groups of volunteers with a single dose of drugs on the fast condition. The study randomized 30 healthy male volunteers aged 18–45 years.

Results and discussion

Results and discussion. A complex of in vitro tests was conducted, profiles were obtained that allow us to evaluate the dynamics and degree of release of the studied drugs in various parts of the human gastrointestinal tract. A comparison of the sequential and hybrid schemes for conducting the physiological relevance test was carried out. Within the framework of the set of tests, qualitative and quantitative correlation with the clinical trials data was observed only for the hybrid physiological relevance test scheme. Based on the results of physiological relevance test using different schemes, pharmacokinetic profiles for a pair of drugs were predicted and the prediction error was assessed.

Conclusion

Conclusion. A set of scientific in vitro tests was conducted for the drugs "Xarelto®, film-coated tablets, 10 mg and 20 mg", "Rivaroxaban, film-coated tablets, 10 mg and 20 mg". Based on the physiological relevance test results, pharmacokinetic profiles for a pair of drugs were predicted with low error and high reliability. As part of the comparison of data obtained during clinical trial and modeling, the smallest prediction error was noted when performing physiological relevance test using a hybrid scheme.

ривароксабанFaSSIFFaSSGFБКСrivaroxabanFaSSIFFaSSGFBCSReferencesДружининская О. В., Смехова И. Е. Применение теста «Растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности дженериков аторвастатина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(1):166–172.Druzhininskaya O. V., Smekhova I. E. Use of dissolution test for evaluation of pharmaceutical equivalence of atorvastatin generics. Drug development & registration. 2018;(1):166–172. (In Russ.)Давыдова К. С., Кулинич Ю. И., Шохин И. Е. Тест «Растворение» в контроле качества лекарственных средств. Ремедиум. 2010;(5):42.Davydova K. S., Kulinich Yu. I., Shokhin I. E. Test "Dissolution" in quality control of medicines. Remedium. 2010;(5):42. (In Russ.)Смехова И. Е., Перова Ю. М., Кондратьева И. А., Родыгина А. Н., Турецкова Н. Н. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013;1(2):50–61.Smekhova I. E., Perova Yu. M., Kondratyeva I. A., Rodygina A. N., Turetskova N. N. "Dissolution" test and modern approaches to assessing drug equivalence vein drugs. Drug development & registration. 2013;1(2):50–61. (In Russ.)Dressman J. Evolution of Dissolution Media Over the Last Twenty Years. Dissolution Technologies. 2014;(21):6–10. DOI: 10.14227/DT210314P6.Dressman J. Evolution of Dissolution Media Over the Last Twenty Years. Dissolution Technologies. 2014;(21):6–10. DOI: 10.14227/DT210314P6.Дружининская О. В., Смехова И. Е. Среды растворения, применяемые в разработке и контроле качества лекарственных средств. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(3):144–150.Druzhininskaya O. V., Smekhova I. E. Dissolution media used in development and quality control of drugs. Drug development & registration. 2017;(3):144–150. (In Russ.)Naing M. D., Tsume Y. Dissolution profiles of BCS class II drugs generated by the gastrointestinal simulator alpha has an edge over the compendial USP II method. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2024;203:114436. DOI: 10.1016/j.ejpb.2024.114436.Naing M. D., Tsume Y. Dissolution profiles of BCS class II drugs generated by the gastrointestinal simulator alpha has an edge over the compendial USP II method. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2024;203:114436. DOI: 10.1016/j.ejpb.2024.114436.Ramacciotti E., Agati L. B., Calderaro D., Resende Aguiar V. C., Spyropoulos A. C., Carvalho de Oliveira C. C., Lins dos Santos J., Volpiani G. G., Sobreira M. L., Joviliano E. E., Bohatch Júnior M. S., Lopes da Fonseca B. A., Ribeiro M. S., Dusilek C., Itinose K., Viana Sanches S. M., de Almeida Araujo Ramos K., Franzin de Moraes N., Guimarães Morando Marzocchi Tierno P. F., Malavasi Longo de Oliveira A. L., Tachibana A., Caruso Chate R., Vinícius Barbosa Santos M., Bezerra de Menezes Cavalcante B., Cesar Rocha Moreira R., Chang C., Tafur A., Fareed J., Lopes R. D., Benevenuto Caltabiano T., Hattori B., da Silva Jardim M., Marinho I., Marinho I. S., Melo Batista L. M., Rivabem L., Kenji Nakashima C. A., Gois Franco A. C., de Oliveira Pereira R. F., Strack Neves G. C., de Castro e Souza I., Moraes Ribas B., Ramos Tristão F., Vinicius Barbosa Santos M. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. The Lancet. 2022;399(10319):50–59. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02392-8.Ramacciotti E., Agati L. B., Calderaro D., Resende Aguiar V. C., Spyropoulos A. C., Carvalho de Oliveira C. C., Lins dos Santos J., Volpiani G. G., Sobreira M. L., Joviliano E. E., Bohatch Júnior M. S., Lopes da Fonseca B. A., Ribeiro M. S., Dusilek C., Itinose K., Viana Sanches S. M., de Almeida Araujo Ramos K., Franzin de Moraes N., Guimarães Morando Marzocchi Tierno P. F., Malavasi Longo de Oliveira A. L., Tachibana A., Caruso Chate R., Vinícius Barbosa Santos M., Bezerra de Menezes Cavalcante B., Cesar Rocha Moreira R., Chang C., Tafur A., Fareed J., Lopes R. D., Benevenuto Caltabiano T., Hattori B., da Silva Jardim M., Marinho I., Marinho I. S., Melo Batista L. M., Rivabem L., Kenji Nakashima C. A., Gois Franco A. C., de Oliveira Pereira R. F., Strack Neves G. C., de Castro e Souza I., Moraes Ribas B., Ramos Tristão F., Vinicius Barbosa Santos M. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. The Lancet. 2022;399(10319):50–59. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02392-8.Kumar D., Kaimaparambil V., Chandralekha S., Lalchandani J. Oral Rivaroxaban in the Prophylaxis of COVID-19 Induced Coagulopathy. The Journal of the Association of Physicians of India. 2022;70(2):11–12.Kumar D., Kaimaparambil V., Chandralekha S., Lalchandani J. Oral Rivaroxaban in the Prophylaxis of COVID-19 Induced Coagulopathy. The Journal of the Association of Physicians of India. 2022;70(2):11–12.Kushwah V., Arora S., Katona M. T. Modhave D. Fröhlich E. Paudel A. On Absorption Modeling and Food Effect Prediction of Rivaroxaban, a BCS II Drug Orally Administered as an Immediate-Release Tablet. Pharmaceutics. 2021;13(2):283. DOI: 10.3390/pharmaceutics13020283.Kushwah V., Arora S., Katona M. T. Modhave D. Fröhlich E. Paudel A. On Absorption Modeling and Food Effect Prediction of Rivaroxaban, a BCS II Drug Orally Administered as an Immediate-Release Tablet. Pharmaceutics. 2021;13(2):283. DOI: 10.3390/pharmaceutics13020283.Takács-Novák K., Szőke V., Völgyi G., Horváth P., Ambrus R., Szabó-Révész P. Biorelevant solubility of poorly soluble drugs: Rivaroxaban, furosemide, papaverine and niflumic acid. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2013;83:279–285. DOI: 10.1016/j.jpba.2013.05.011.Takács-Novák K., Szőke V., Völgyi G., Horváth P., Ambrus R., Szabó-Révész P. Biorelevant solubility of poorly soluble drugs: Rivaroxaban, furosemide, papaverine and niflumic acid. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2013;83:279–285. DOI: 10.1016/j.jpba.2013.05.011.García M. A., Cristofoletti R., Abrahamsson B., Groot D. W., Parr A., Polli J. E., Mehta M., Shah V. P., Tomakazu T., Dressman J. B., Langguth P. Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Carbamazepine. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021;110(5):1935–1947. DOI: 10.1016/j.xphs.2021.02.019.García M. A., Cristofoletti R., Abrahamsson B., Groot D. W., Parr A., Polli J. E., Mehta M., Shah V. P., Tomakazu T., Dressman J. B., Langguth P. Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Carbamazepine. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021;110(5):1935–1947. DOI: 10.1016/j.xphs.2021.02.019.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.