pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-4-1868pharmjournal-1949Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESО возможном механизме влияния эмпаглифлозина на сердечно-сосудистую смертностьPossible mechanism of effect of the empagliflozin on cardiovascular mortalityhttps://orcid.org/0000-0001-8437-6424КарпушевА. В.KarpushevA. V.

194223, г. Санкт-Петербург, пр. Тореза, д. 44

44, prospekt Toreza, Saint-Petersburg, 194223

https://orcid.org/0000-0001-8138-6408КрасноваМ. В.KrasnovaM. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

dmitry.ivkin@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0001-9037-0045МихайловаВ. Б.MikhailovaV. B.

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

2, Akkuratova str., Saint-Petersburg, 197341

https://orcid.org/0000-0003-3404-897XКлименкоЕ. С.KlimenkoE. S.

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

2, Akkuratova str., Saint-Petersburg, 197341

https://orcid.org/0000-0003-4294-5531ОковитыйС. В.OkovityiS. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-0305-4787КуликовА. Н.KulikovA. N.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

6–8, L’va Tolstogo str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук (ИЭФБ РАН)РоссияSechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of SciencesRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России)РоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian FederationГосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России)РоссияFirst Pavlov State Medical University of St. PetersburgRussian Federation202417102024134223230Copyright © Карпушев А.В., Краснова М.В., Ивкин Д.Ю., Михайлова В.Б., Клименко Е.С., Оковитый С.В., Куликов А.Н., 20242024Карпушев А.В., Краснова М.В., Ивкин Д.Ю., Михайлова В.Б., Клименко Е.С., Оковитый С.В., Куликов А.Н.Karpushev A.V., Krasnova M.V., Ivkin D.Y., Mikhailova V.B., Klimenko E.S., Okovityi S.V., Kulikov A.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1949Введение

Введение. Развитие сердечной недостаточности тесно связано с появлением жизнеугрожающих аритмий, которые нередко являются терминальным событием для данных пациентов. Анализ рандомизированных клинических исследований ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа свидетельствует о клинически значимом потенциале данных препаратов как средств с антиаритмическими свойствами. Однако полный механизм, за счет которого может реализоваться данный эффект, в настоящий момент все еще остается до конца не изученным.

Цель

Цель. Оценка влияния эмпаглифлозина на трансмембранные токи кальция и внутриклеточные кальциевые переходные процессы на изолированных желудочковых кардиомиоцитах мышей в условиях нормогликемии.

Материалы и методы

Материалы и методы. В эксперименте проводили выделение желудочковых кардиомиоцитов от 12 аутбредных мышей самцов. Были сформированы 2 группы: группа № 1 – контрольные желудочковые кардиомиоциты; группа № 2 – желудочковые кардиомиоциты после двух часовой инкубации с 5 µмоль/л раствором эмпаглифлозина. Выполнялись запись трансмембранных токов кальция и оценка внутриклеточных кальциевых переходных процессов.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Инкубация желудочковых кардиомиоцитов в присутствии эмпаглифлозина значительно увеличила плотность тока ICa и ускорила временную динамику Ca2+. Амплитуда волны Ca2+ и скорость нарастания и затухания были увеличены, а продолжительность волны была сокращена.

Заключение

Заключение. Результат эксперимента указывает на то, что эмпаглифлозин способен модулировать Са2+-зависимый механизм электромеханического сопряжения, усиливая и ускоряя выход Са2+ в цитоплазму и обратный его захват. Это предположительно оптимизирует, а именно сокращает время систолы и усиливает ее, что может являться одним из важных элементов проявления антиаритмических свойств эмпаглифлозина.

Introduction

Introduction. The development of heart failure is closely associated with the appearance of life threatening arrhythmias, which are often a terminal event for these patients. An analysis of randomized clinical trials of inhibitors of sodium-glucose cotransporter type 2 indicates the clinically significant potential of these drugs as agents with antiarrhythmic properties. However, at the moment the full mechanism by which this effect can be realized is still not fully understood.

Aim

Aim. To evaluate the effect of empagliflozin on the transmembrane calcium currents and the intracellular calcium transients on isolated ventricular cardiomyocytes of mice under conditions of normoglycemia.

Materials and methods

Materials and methods. In the experiment, ventricular cardiomyocytes were isolated from 12 outbred male mice. 2 groups were formed: group № 1 – control ventricular cardiomyocytes; group № 2 – ventricular cardiomyocytes after two hours incubation with 5 µmol/L empagliflozin solution. Transmembrane calcium currents were recorded and intracellular calcium transients were assessed.

Results and discussion

Results and discussion. Incubation of ventricular cardiomyocytes with empagliflozin significantly increased ICa current density and accelerated Ca2+ temporal dynamics. The amplitude of the Ca2+ wave and the rate of rise and decay were increased and the duration of the Ca2+ wave was shortened.

Conclusion

Conclusion. The result of the experiment indicates that empagliflozin is able to modulate Ca2+-dependent mechanism of the excitation-contraction-coupling, enhancing and accelerating Ca2+ release into cytoplasm and reuptake. This presumably can optimize, namely reduce the time of systole and enhance it, which may be one of the important elements in the manifestation of empagliflozin antiarrhythmic properties.

ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типаизолированные желудочковые кардиомиоцитытрансмембранный ток кальцияsodium-glucose co-transporter 2 Inhibitorsisolated ventricular cardiomyocytestransmembrane calcium currentsРезультаты работы получены при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 22-15-00186).This work was supported by the Russian Foundation for Basic Research (project no. 22-15-00186).ReferencesSantos-Gallego C. G., Vargas-Delgado A. P., Requena-Ibanez J. A., Garcia-Ropero A., Mancini D., Pinney S., Macaluso F., Sartori S., Roque M., Sabatel-Perez F., Rodriguez-Cordero A., Zafar M. U., Fergus I., Atallah-Lajam F., Contreras J. P., Varley C., Moreno P. R., Abascal V. M., Lala A., Tamler R., Sanz J., Fuster V., Badimon J. J. Randomized Trial of Empagliflozin in Nondiabetic Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2021;77(3):243–255. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.008.Santos-Gallego C. G., Vargas-Delgado A. P., Requena-Ibanez J. A., Garcia-Ropero A., Mancini D., Pinney S., Macaluso F., Sartori S., Roque M., Sabatel-Perez F., Rodriguez-Cordero A., Zafar M. U., Fergus I., Atallah-Lajam F., Contreras J. P., Varley C., Moreno P. R., Abascal V. M., Lala A., Tamler R., Sanz J., Fuster V., Badimon J. J. Randomized Trial of Empagliflozin in Nondiabetic Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2021;77(3):243–255. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.008.Fernandes G. C., Fernandes A., Cardoso R., Penalver J., Knijnik L., Mitrani R. D., Myerburg R. J., Goldberger J. J. Association of SGLT2 inhibitors with arrhythmias and sudden cardiac death in patients with type 2 diabetes or heart failure: A meta-analysis of 34 randomized controlled trials. Hearth Rhythm. 2021;18(7):1098–1105. DOI: 10.1016/j.hrthm.2021.03.028.Fernandes G. C., Fernandes A., Cardoso R., Penalver J., Knijnik L., Mitrani R. D., Myerburg R. J., Goldberger J. J. Association of SGLT2 inhibitors with arrhythmias and sudden cardiac death in patients with type 2 diabetes or heart failure: A meta-analysis of 34 randomized controlled trials. Hearth Rhythm. 2021;18(7):1098–1105. DOI: 10.1016/j.hrthm.2021.03.028.Zinman B., Wanner C., Lachin J. M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., Mattheus M., Devins T., Johansen O. E., Woerle H. J., Broedl U. C., Inzucchi S. E. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2015;373(22):2117–2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.Zinman B., Wanner C., Lachin J. M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., Mattheus M., Devins T., Johansen O. E., Woerle H. J., Broedl U. C., Inzucchi S. E. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2015;373(22):2117–2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.Baartscheer A., Schumacher C. A., Wüst R. C. I., Fiolet J. W. T., Stienen G. J. M., Coronel R., Zuurbier C. J. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na<sup>+</sup> through inhibition of the cardiac Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger in rats and rabbits. Diabetologia. 2017;60(3):568–573. DOI: 10.1007/s00125-016-4134-x.Baartscheer A., Schumacher C. A., Wüst R. C. I., Fiolet J. W. T., Stienen G. J. M., Coronel R., Zuurbier C. J. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na<sup>+</sup> through inhibition of the cardiac Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger in rats and rabbits. Diabetologia. 2017;60(3):568–573. DOI: 10.1007/s00125-016-4134-x.Uthman L., Baartscheer A., Bleijlevens B., Schumacher C. A., Fiolet J. W. T., Koeman A., Jancev M., Hollmann M. W., Weber N. C., Coronel R., Zuurbier C. J. Class effects of SGLT2 inhibitors in mouse cardiomyocytes and hearts: inhibition of Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger, lowering of cytosolic Na<sup>+</sup> and vasodilation. Diabetologia. 2018;61(3):722–726. DOI: 10.1007/s00125-017-4509-7.Uthman L., Baartscheer A., Bleijlevens B., Schumacher C. A., Fiolet J. W. T., Koeman A., Jancev M., Hollmann M. W., Weber N. C., Coronel R., Zuurbier C. J. Class effects of SGLT2 inhibitors in mouse cardiomyocytes and hearts: inhibition of Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger, lowering of cytosolic Na<sup>+</sup> and vasodilation. Diabetologia. 2018;61(3):722–726. DOI: 10.1007/s00125-017-4509-7.Chung Y. J., Park K. C., Tokar S., Eykyn T. R., Fuller W., Pavlovic D., Swietach P., Shattock M. J. Off-target effects of sodium-glucose co-transporter 2 blockers: Empagliflozin does not inhibit Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger-1 or lower [Na<sup>+</sup>] i in the heart. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2794–2806. DOI: 10.1093/cvr/cvaa323.Chung Y. J., Park K. C., Tokar S., Eykyn T. R., Fuller W., Pavlovic D., Swietach P., Shattock M. J. Off-target effects of sodium-glucose co-transporter 2 blockers: Empagliflozin does not inhibit Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger-1 or lower [Na<sup>+</sup>] i in the heart. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2794–2806. DOI: 10.1093/cvr/cvaa323.Hegyi B., Mira Hernandez J., Shen E. Y., Habibi N. R., Bossuyt J., Bers D. M. Empagliflozin Reverses Late Na<sup>+</sup> Current Enhancement and Cardiomyocyte Proarrhythmia in a Translational Murine Model of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2022;145(13):1029–1031. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057237.Hegyi B., Mira Hernandez J., Shen E. Y., Habibi N. R., Bossuyt J., Bers D. M. Empagliflozin Reverses Late Na<sup>+</sup> Current Enhancement and Cardiomyocyte Proarrhythmia in a Translational Murine Model of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2022;145(13):1029–1031. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057237.Mustroph J., Wagemann O., Lücht C. M., Trum M., Hammer K. P., Sag C. M., Lebek S., Tarnowski D., Reinders J., Perbellini F., Terracciano C., Schmid C., Schopka S., Hilker M., Zausig Y., Pabel S., Sossalla S. T., Schweda F., Maier L. S., Wagner S. Empagliflozin reduces Ca/calmodulin-dependent kinase II activity in isolated ventricular cardiomyocytes. ESC Heart Failure. 2018;5:642–648. DOI: 10.1002/ehf2.12336.Mustroph J., Wagemann O., Lücht C. M., Trum M., Hammer K. P., Sag C. M., Lebek S., Tarnowski D., Reinders J., Perbellini F., Terracciano C., Schmid C., Schopka S., Hilker M., Zausig Y., Pabel S., Sossalla S. T., Schweda F., Maier L. S., Wagner S. Empagliflozin reduces Ca/calmodulin-dependent kinase II activity in isolated ventricular cardiomyocytes. ESC Heart Failure. 2018;5:642–648. DOI: 10.1002/ehf2.12336.Siri-Angkul N., Xie L.-H., Chattipakorn S. C., Chattipakorn N. Cellular Electrophysiology of Iron-Overloaded Cardiomyocytes. Frontiers in Physiology. 2018;9:1615. DOI: 10.3389/fphys.2018.01615.Siri-Angkul N., Xie L.-H., Chattipakorn S. C., Chattipakorn N. Cellular Electrophysiology of Iron-Overloaded Cardiomyocytes. Frontiers in Physiology. 2018;9:1615. DOI: 10.3389/fphys.2018.01615.Munteanu M. A., Swarnkar S., Popescu R.-I., Lungu A., Ciobotaru L., Nicolae C., Tufanoiu E., Nanea I. T. SGLT2 Inhibitor: an Emerging Pillar in Heart Failure Therapeutics? Maedica. 2023;18(1):102–110. DOI: 10.26574/maedica.2023.18.1.102.Munteanu M. A., Swarnkar S., Popescu R.-I., Lungu A., Ciobotaru L., Nicolae C., Tufanoiu E., Nanea I. T. SGLT2 Inhibitor: an Emerging Pillar in Heart Failure Therapeutics? Maedica. 2023;18(1):102–110. DOI: 10.26574/maedica.2023.18.1.102.Wahinya M., Khan Z. Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) Inhibitor Therapy for the Primary and Secondary Prevention of Heart Failure in Patients With and Without Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review. Cureus. 2023;15(4):e37388. DOI: 10.7759/cureus.37388.Wahinya M., Khan Z. Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) Inhibitor Therapy for the Primary and Secondary Prevention of Heart Failure in Patients With and Without Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review. Cureus. 2023;15(4):e37388. DOI: 10.7759/cureus.37388.Vrhovac I., Balen Eror D., Klessen D., Burger C., Breljak D., Kraus O., Radović N., Jadrijević S., Aleksic I., Walles T., Sauvant C., Sabolić I., Koepsell H. Localizations of Na<sup>+</sup>-d-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2 in human kidney and of SGLT1 in human small intestine, liver, lung, and heart. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology. 2015;467(9):1881–1898. DOI: 10.1007/s00424-014-1619-7.Vrhovac I., Balen Eror D., Klessen D., Burger C., Breljak D., Kraus O., Radović N., Jadrijević S., Aleksic I., Walles T., Sauvant C., Sabolić I., Koepsell H. Localizations of Na<sup>+</sup>-d-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2 in human kidney and of SGLT1 in human small intestine, liver, lung, and heart. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology. 2015;467(9):1881–1898. DOI: 10.1007/s00424-014-1619-7.Chen J., Williams S., Ho S., Loraine H., Hagan D., Whaley J. M., Feder J. N. Quantitative PCR tissue expression profiling of the human SGLT2 gene and related family members. Diabetes Therapy. 2010;1(2):57–92. DOI: 10.1007/s13300-010-0006-4.Chen J., Williams S., Ho S., Loraine H., Hagan D., Whaley J. M., Feder J. N. Quantitative PCR tissue expression profiling of the human SGLT2 gene and related family members. Diabetes Therapy. 2010;1(2):57–92. DOI: 10.1007/s13300-010-0006-4.Zhou L., Cryan E. V., D’Andrea M. R., Belkowski S., Conway B. R., Demarest K. T. Human cardiomyocytes express high level of Na<sup>+</sup>/glucose cotransporter 1 (SGLT1). Journal of Cellular Biochemistry. 2003;90(2):339–346. DOI: 10.1002/jcb.10631. PMID: 14505350.Zhou L., Cryan E. V., D’Andrea M. R., Belkowski S., Conway B. R., Demarest K. T. Human cardiomyocytes express high level of Na<sup>+</sup>/glucose cotransporter 1 (SGLT1). Journal of Cellular Biochemistry. 2003;90(2):339–346. DOI: 10.1002/jcb.10631. PMID: 14505350.Uthman L., Nederlof R., Eerbeek O., Baartscheer A., Schumacher C., Buchholtz N., Hollmann M. W., Coronel R., Weber N. C., Zuurbier C. J. Delayed ischaemic contracture onset by empagliflozin associates with NHE1 inhibition and is dependent on insulin in isolated mouse hearts. Cardiovascular Research. 2019;115(10):1533–1545. DOI: 10.1093/cvr/cvz004.Uthman L., Nederlof R., Eerbeek O., Baartscheer A., Schumacher C., Buchholtz N., Hollmann M. W., Coronel R., Weber N. C., Zuurbier C. J. Delayed ischaemic contracture onset by empagliflozin associates with NHE1 inhibition and is dependent on insulin in isolated mouse hearts. Cardiovascular Research. 2019;115(10):1533–1545. DOI: 10.1093/cvr/cvz004.Trum M., Riechel J., Lebek S., Pabel S., Sossalla S. T., Hirt S., Arzt M., Maier L. S., Wagner S. Empagliflozin inhibits Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger activity in human atrial cardiomyocytes. ESC Heart Failure. 2020;7(6):4429–4437. DOI: 10.1002/ehf2.13024.Trum M., Riechel J., Lebek S., Pabel S., Sossalla S. T., Hirt S., Arzt M., Maier L. S., Wagner S. Empagliflozin inhibits Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger activity in human atrial cardiomyocytes. ESC Heart Failure. 2020;7(6):4429–4437. DOI: 10.1002/ehf2.13024.Lee T.-I., Chen Y.-C., Lin Y.-K., Chung C.-C., Lu Y.-Y., Kao Y.-H., Chen Y.-J. Empagliflozin Attenuates Myocardial Sodium and Calcium Dysregulation and Reverses Cardiac Remodeling in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(7):1680. DOI: 10.3390/ijms20071680.Lee T.-I., Chen Y.-C., Lin Y.-K., Chung C.-C., Lu Y.-Y., Kao Y.-H., Chen Y.-J. Empagliflozin Attenuates Myocardial Sodium and Calcium Dysregulation and Reverses Cardiac Remodeling in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(7):1680. DOI: 10.3390/ijms20071680.Philippaert K., Kalyaanamoorthy S., Fatehi M., Long W., Soni S., Byrne N. J., Barr A., Singh J., Wong J., Palechuk T., Schneider C., Darwesh A. M., Maayah Z. H., Seubert J. M., Barakat K., Dyck J. R. B., Light P. E. Cardiac Late Sodium Channel Current Is a Molecular Target for the Sodium/Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Empagliflozin.Circulation. 2021;143(22):2188–2204. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053350.Philippaert K., Kalyaanamoorthy S., Fatehi M., Long W., Soni S., Byrne N. J., Barr A., Singh J., Wong J., Palechuk T., Schneider C., Darwesh A. M., Maayah Z. H., Seubert J. M., Barakat K., Dyck J. R. B., Light P. E. Cardiac Late Sodium Channel Current Is a Molecular Target for the Sodium/Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Empagliflozin.Circulation. 2021;143(22):2188–2204. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053350.Hegyi B., Hernandez J. M., Ko C. Y., Hong J., Shen E. Y., Spencer E. R., Smoliarchuk D., Navedo M. F., Bers D. M., Bossuyt J. Diabetes and Excess Aldosterone Promote Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Journal of the American Heart Association. 2022;11(23):e027164. DOI: 10.1161/JAHA.122.027164.Hegyi B., Hernandez J. M., Ko C. Y., Hong J., Shen E. Y., Spencer E. R., Smoliarchuk D., Navedo M. F., Bers D. M., Bossuyt J. Diabetes and Excess Aldosterone Promote Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Journal of the American Heart Association. 2022;11(23):e027164. DOI: 10.1161/JAHA.122.027164.Hegyi B., Bers D. M. New cardiac targets for empagliflozin: O-GlcNAcylation, CaMKII, and calcium handling. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2023;324(3):H338–H340. DOI: 10.1152/ajpheart.00003.2023.Hegyi B., Bers D. M. New cardiac targets for empagliflozin: O-GlcNAcylation, CaMKII, and calcium handling. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2023;324(3):H338–H340. DOI: 10.1152/ajpheart.00003.2023.Szedlak P., Steele D. S., Hopkins P. M. Cardiac muscle physiology. BJA Education. 2023;23(9):350–357. DOI: 10.1016/j.bjae.2023.05.004.Szedlak P., Steele D. S., Hopkins P. M. Cardiac muscle physiology. BJA Education. 2023;23(9):350–357. DOI: 10.1016/j.bjae.2023.05.004.Karpushev A. V., Mikhailova V. B., Klimenko E. S., Kulikov A. N., Ivkin D. Y., Kaschina E., Okovityi S. V. SGLT2 Inhibitor Empagliflozin Modulates Ion Channels in Adult Zebrafish Heart. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23:9559. DOI: 10.3390/ijms23179559.Karpushev A. V., Mikhailova V. B., Klimenko E. S., Kulikov A. N., Ivkin D. Y., Kaschina E., Okovityi S. V. SGLT2 Inhibitor Empagliflozin Modulates Ion Channels in Adult Zebrafish Heart. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23:9559. DOI: 10.3390/ijms23179559.Silva Dos Santos D., Turaça L. T., da Silva Coutinho K. C., Andrade Quintanilha Barbosa R., Polidoro J. Z., Kasai-Brunswick T. H., Campos de Carvalho A. C., Castello Costa Girardi A. Empagliflozin reduces arrhythmogenic effects in rat neonatal and human iPSC-derived cardiomyocytes and improves cytosolic calcium handling at least partially independent of NHE1. Scientific Reports. 2023;13(1):8689. DOI: 10.1038/s41598-023-35944-5.Silva Dos Santos D., Turaça L. T., da Silva Coutinho K. C., Andrade Quintanilha Barbosa R., Polidoro J. Z., Kasai-Brunswick T. H., Campos de Carvalho A. C., Castello Costa Girardi A. Empagliflozin reduces arrhythmogenic effects in rat neonatal and human iPSC-derived cardiomyocytes and improves cytosolic calcium handling at least partially independent of NHE1. Scientific Reports. 2023;13(1):8689. DOI: 10.1038/s41598-023-35944-5.Kadosaka T., Watanabe M., Natsui H., Koizumi T., Nakao M., Koya T., Hagiwara H., Kamada R., Temma T., Karube F., Fujiyama F., Anzai T. Empagliflozin attenuates arrhythmogenesis in diabetic cardiomyopathy by normalizing intracellular Ca<sup>2+</sup> handling in ventricular cardiomyocytes. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2023;324(3):H341–H354. DOI: 10.1152/ajpheart.00391.2022.Kadosaka T., Watanabe M., Natsui H., Koizumi T., Nakao M., Koya T., Hagiwara H., Kamada R., Temma T., Karube F., Fujiyama F., Anzai T. Empagliflozin attenuates arrhythmogenesis in diabetic cardiomyopathy by normalizing intracellular Ca<sup>2+</sup> handling in ventricular cardiomyocytes. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2023;324(3):H341–H354. DOI: 10.1152/ajpheart.00391.2022.Pabel S., Reetz F., Dybkova N., Shomroni O., Salinas G., Mustroph J., Hammer K. P., Hasenfuss G., Hamdani N., Maier L. S., Streckfuss-Bömeke K., Sossalla S. Long-term effects of empagliflozin on excitation-contraction-coupling in human induced pluripotent stem cell cardiomyocytes. Journal of Molecular Medicine. 2020;98(12):1689–1700. DOI: 10.1007/s00109-020-01989-6.Pabel S., Reetz F., Dybkova N., Shomroni O., Salinas G., Mustroph J., Hammer K. P., Hasenfuss G., Hamdani N., Maier L. S., Streckfuss-Bömeke K., Sossalla S. Long-term effects of empagliflozin on excitation-contraction-coupling in human induced pluripotent stem cell cardiomyocytes. Journal of Molecular Medicine. 2020;98(12):1689–1700. DOI: 10.1007/s00109-020-01989-6.Hamouda N. N., Sydorenko V., Qureshi M. A., Alkaabi J. M., Oz M., Howarth F. C. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca(2+) transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats. Molecular and Cellular Biochemistry. 2015;400(1–2):57–68. DOI: 10.1007/s11010-014-2262-5.Hamouda N. N., Sydorenko V., Qureshi M. A., Alkaabi J. M., Oz M., Howarth F. C. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca(2+) transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats. Molecular and Cellular Biochemistry. 2015;400(1–2):57–68. DOI: 10.1007/s11010-014-2262-5.Jing Yu., Yang R., Chen W., Ye Q. Anti-Arrhythmic Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:898718. DOI: 10.3389/fphar.2022.898718.Jing Yu., Yang R., Chen W., Ye Q. Anti-Arrhythmic Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:898718. DOI: 10.3389/fphar.2022.898718.Hammoudi N., Jeong D., Singh R., Farhat A., Komajda M., Mayoux E., Hajjar R., Lebeche D. Empagliflozin Improves Left Ventricular Diastolic Dysfunction in a Genetic Model of Type 2 Diabetes. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2017;31(3):233–246. DOI: 10.1007/s10557-017-6734-1.Hammoudi N., Jeong D., Singh R., Farhat A., Komajda M., Mayoux E., Hajjar R., Lebeche D. Empagliflozin Improves Left Ventricular Diastolic Dysfunction in a Genetic Model of Type 2 Diabetes. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2017;31(3):233–246. DOI: 10.1007/s10557-017-6734-1.Goerg J., Sommerfeld M., Greiner B., Lauer D., Seckin Y., Kulikov A., Ivkin D., Kintscher U., Okovityi S., Kaschina E. Low-Dose Empagliflozin Improves Systolic Heart Function after Myocardial Infarction in Rats: Regulation of MMP9, NHE1, and SERCA2a. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(11):5437. DOI: 10.3390/ijms22115437.Goerg J., Sommerfeld M., Greiner B., Lauer D., Seckin Y., Kulikov A., Ivkin D., Kintscher U., Okovityi S., Kaschina E. Low-Dose Empagliflozin Improves Systolic Heart Function after Myocardial Infarction in Rats: Regulation of MMP9, NHE1, and SERCA2a. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(11):5437. DOI: 10.3390/ijms22115437.Chen J., Jiang C., Guo M., Zeng Y., Jiang Z., Zhang D., Tu M., Tan X., Yan P., Xu X., Long Y., Xu Y. Effects of SGLT2 inhibitors on cardiac function and health status in chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Diabetology. 2024;23(1):2. DOI: 10.1186/s12933-023-02042-9.Chen J., Jiang C., Guo M., Zeng Y., Jiang Z., Zhang D., Tu M., Tan X., Yan P., Xu X., Long Y., Xu Y. Effects of SGLT2 inhibitors on cardiac function and health status in chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Diabetology. 2024;23(1):2. DOI: 10.1186/s12933-023-02042-9.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.