pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2024-13-4-1965pharmjournal-1986Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESИзучение фармакокинетики производного малоновой кислоты этмабена в рамках I фазы клинического исследованияPhase I pharmacokinetic study of etmaben, a malonic acid derivativehttps://orcid.org/0000-0002-7518-0777КарнаковаП. К.KarnakovaP. K.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8; 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера А

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

p.karnakova@cpha.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4010-1231КарнаковаК. К.KarnakovaK. K.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0001-8354-7877КомаровТ. Н.KomarovT. N.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8; 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера А; 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022;6, Miklouho-Maklaya str., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0001-7496-8186БагаеваН. С.BagaevаN. S.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0009-0008-1688-1902ПоповаМ. О.PopovaM. O.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-6621-1060АрчаковаО. А.ArchakovaO. A.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246

https://orcid.org/0000-0002-1185-8630ШохинИ. Е.ShohinI. E.

117638, г. Москва, Симферопольский бульвар, д. 8; 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера А

8, Simferopolsky bulvar, Moscow, 117246; 14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-5483-6626НаркевичИ. А.NarkevichI. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Общество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»); Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияLimited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA"); Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»)РоссияLimited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA")Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики» (ООО «ЦФА»); Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России); Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» (РУДН)РоссияLimited Liability Company "Center of Pharmaceutical Analytics" (LLC "CPHA"); Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University; Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice LumumbaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian Federation202426112024134259271Copyright © Карнакова П.К., Карнакова К.К., Комаров Т.Н., Багаева Н.С., Попова М.О., Ивкин Д.Ю., Арчакова О.А., Шохин И.Е., Наркевич И.А., 20242024Карнакова П.К., Карнакова К.К., Комаров Т.Н., Багаева Н.С., Попова М.О., Ивкин Д.Ю., Арчакова О.А., Шохин И.Е., Наркевич И.А.Karnakova P.K., Karnakova K.K., Komarov T.N., Bagaevа N.S., Popova M.O., Ivkin D.Y., Archakova O.A., Shohin I.E., Narkevich I.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/1986Введение

Введение. Этмабен – производное малоновой кислоты с кардиотропной активностью, являющееся перспективным средством для лечения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Препарат «Этмабен» находится на фазе I клинических исследований (КИ), ранее его фармакокинетика у человека не изучалась.

Цель

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата «Этмабен, таблетки, покрытые оболочкой, 300 мг» (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) у здоровых добровольцев после приема натощак различных доз препарата при однократном и многократном применении в течение 7 дней.

Материалы и методы

Материалы и методы. В открытом нерандомизированном КИ приняли участие 48 здоровых добровольцев, разделенных на 6 когорт. Добровольцы когорты 1 принимали по 600 мг этмабена однократно, когорты 2 – по 900 мг однократно, когорты 3 – по 1200 мг однократно. Добровольцы когорты 4 получали суточную дозу 600 мг, когорты 5 – 900 мг, когорты 6 – 1200 мг. Концентрации этмабена в плазме крови определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Фармакокинетические параметры вычислялись с помощью Microsoft Excel с расширением Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, США).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Фармакокинетические параметры были рассчитаны для 6 когорт по 8 добровольцев после однократного и многократного применения препарата «Этмабен» в дозах 600, 900 и 1200 мг. Максимальная концентрация этмабена (Сmax) в плазме достигалась в среднем за 0,5 ч. Cmax варьировались от 2,708 ± 1,461 мкг/мл до 19,871 ± 4,415 мкг/мл. Максимальный период полувыведения составил 0,874 ± 0,236 ч. Константа элиминации не превышала 1,053 ± 0,149 ч–1. Среднее время удержания (MRT) этмабена в плазме составило не более 1,527 ± 0,272 ч. Среднее значение объема распределения составило более 45 л, а клиренса – более 42 л, что указывает на значительное распределение в тканях и быстрое выведение препарата. Невысокие значения площадей под кривыми «концентрация – время» и высокая скорость элиминации свидетельствуют о минимальной кумуляции этмабена.

Заключение

Заключение. Были рассчитаны фармакокинетические параметры, построены усредненные фармакокинетические профили в линейных и логлинейных координатах после однократного и многократного применения различных доз исследуемого препарата. Впервые была изучена фармакокинетика препарата этмабена у человека. Полученные результаты позволяют перейти к следующей фазе КИ препарата «Этмабен».

Introduction

Introduction. Etmaben is a malonic acid derivative that has shown cardiotropic activity and is a promising candidate for treating ischemic heart disease and chronic heart failure. It is currently undergoing Phase I clinical trials, and its pharmacokinetics have not yet been studied in humans.

Aim

Aim. The aim of the study is to investigate the pharmacokinetics of Etmaben, film-coated tablets, 300 mg (SPCPU, Russia) in healthy volunteers after fasting administration of different doses following both single and multiple dosing over a 7-day period.

Materials and methods

Materials and methods. The open-label, non-randomized clinical trial involved 48 healthy volunteers divided into 6 cohorts. Volunteers in cohort 1 received a single dose of 600 mg of etmaben, cohort 2 received 900 mg, and cohort 3 received 1200 mg. Cohorts 4, 5, and 6 received daily doses of 600 mg, 900 mg, and 1200 mg, respectively. Plasma concentrations of etmaben were measured using high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry detection. Pharmacokinetic parameters were calculated using Microsoft Excel with the Boomer extension (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, USA).

Results and discussion

Results and discussion. Pharmacokinetic parameters were calculated for 6 cohorts of 8 volunteers after single and multiple dosing of Etmaben at doses of 600, 900, and 1200 mg. The maximum plasma concentration (Cmax) of etmaben was reached on average within 0.5 h. Cmax values ranged from 2.708 ± 1.461 µg/mL to 19.871 ± 4.415 µg/mL. The maximum half-life was 0.874 ± 0.236 h, with an elimination rate constant not exceeding 1.053 ± 0.149 h–1. The mean residence time (MRT) of etmaben in plasma did not exceed 1.527 ± 0.272 h. The average volume of distribution was above 45 L, and clearance exceeded 42 L, indicating significant tissue distribution and rapid drug elimination. Due to low area under the curve values and high elimination rates, the accumulation of etmaben is minimal.

Conclusion

Conclusion. Pharmacokinetic parameters were calculated, and averaged pharmacokinetic profiles were constructed in linear and semilogarithmic coordinates after single and multiple dosing of various etmaben doses. This study represents the first investigation of etmaben pharmacokinetics in humans, paving the way for subsequent clinical trials.

4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойная кислотафармакокинетикасердечно-сосудистые заболеванияишемическая болезнь сердцаразработка препарата4-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)amino]benzoic acidpharmacokineticscardiovascular diseasesischemic heart diseasedrug developmentReferencesЮсковец В. Н., Яковлев И. П., Наркевич И. А. Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты. Патент России № 2515245 C1 от 07.02.2013.Yuskovets V. N., Yakovlev I. P., Narkevich I. A. Method for producing 4-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)amino]benzoic acid. Patent RUS No. 2515245 C1 dated 07.02.2013. (In Russ.)Генералова Ю. Э., Тернинко И. И., Зеленцова А. Б. Сквозная стандартизация оригинальных лекарственных средств при определении родственных примесей. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):209–216. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1573.Generalova Yu. E., Terninko I. I., Zelentsova A. B. End-to-end Standardization of Original Medicines when Determining Related Impurities. Drug development & registration. 2023;12(4): 209–216. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1573.Ковансков В. Е., Кушнир В. И., Булатова С. А. Оценка влияния производных малоновой кислоты на выживаемость мышей в условиях гипоксии. Молодая фармация – потенциал будущего: Сборник материалов XII всероссийской научной конференции школьников, студентов и аспирантов с международным участием, Санкт-Петербург, 14 марта – 22 апреля 2022 года. Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ; 2022. С. 342–345.Kovanskov V. E., Kushnir V. I., Bulatova S. A. Researching of the effect of malonic acid derivatives on the survival of mice in hypoxia. In Young pharmacy – the potential of the future: A collection of materials of the XII All-Russian Scientific Conference of students and postgraduates with international participation, St. Petersburg, March 14–18, 2022. Saint Petersburg: SPCPU; 2022. P. 342–345. (In Russ.)Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Драчева А. В., Питухина Н. Н., Ивкина А. С., Бурякина А. В., Теслев А. А. Влияние производного бензойной кислоты на формирование экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Фармация. 2016;63(4):49–52Ivkin D. Yu., Karpov A. A., Dracheva A. V., Pituhina N. N., Ivkina A. S., Burjakina A. V., Teslev A. A. Effect of a benzoic acid derivative on the development of experimental chronic heart failure. Pharmacy. 2016;63(4):49–52. (In Russ.)Ивкин Д. Ю., Карпов А. А. Экспериментальная оценка эффективности и безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием. Биомедицина. 2022;18(3):109–112. DOI: 10.33647/2074-5982-18-3-109-112.Ivkin D. Yu., Karpov A. A. Experimental evaluation of the effectiveness and safety of a new propandic acid derivative exhibiting cardiotropic action. Journal Biomed. 2022;18(3):109–112. (In Russ.) DOI: 10.33647/2074-5982-18-3-109-112.Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Ковансков В. Е., Титович И. А. Экспериментальная оценка фармакологической безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием. Биомедицина. 2023;19(3Е):95–98. DOI: 10.33647/2713-0428-19-3E-95-98.Ivkin D. Yu., Karpov A. A., Kovanskov V. E., Titovich I. A. Experimental evaluation of the pharmacological safety of a new propagandic acid derivative with a cardiotropic action. Journal Biomed. 2023;19(3Е):95–98. (In Russ.) DOI: 10.33647/2713-0428-19-3E-95-98.Bae J., Salamon R. J., Brandt E. B., Paltzer W. G., Zhang Z., Britt E. C., Hacker T. A., Fan J., Mahmoud A. I. Malonate promotes adult cardiomyocyte proliferation and heart regeneration. Circulation. 2021;143(20):1973–1986. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049952.Bae J., Salamon R. J., Brandt E. B., Paltzer W. G., Zhang Z., Britt E. C., Hacker T. A., Fan J., Mahmoud A. I. Malonate promotes adult cardiomyocyte proliferation and heart regeneration. Circulation. 2021;143(20):1973–1986. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049952.Wang S., Liu Y., Liu J., Tian W., Zhang X., Cai H., Fang S., Yu B. Mitochondria-derived methylmalonic acid, a surrogate biomarker of mitochondrial dysfunction and oxidative stress, predicts all-cause and cardiovascular mortality in the general population. Redox Biology. 2020;37:101741. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101741.Wang S., Liu Y., Liu J., Tian W., Zhang X., Cai H., Fang S., Yu B. Mitochondria-derived methylmalonic acid, a surrogate biomarker of mitochondrial dysfunction and oxidative stress, predicts all-cause and cardiovascular mortality in the general population. Redox Biology. 2020;37:101741. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101741.Prag H. A., Pala L., Kula-Alwar D., Mulvey J. F., Luping D., Beach T. E., Booty L. M., Hall A. R., Logan A., Sauchanka V., Caldwell S. T. Robb E. L., James A. M., Xu Z., Saeb-Parsy K., Hartley R. C., Murphy M. P., Krieg T. Ester prodrugs of malonate with enhanced intracellular delivery protect against cardiac ischemia-reperfusion injury in vivo. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2022;36:1–13. DOI: 10.1007/s10557-020-07033-6.Prag H. A., Pala L., Kula-Alwar D., Mulvey J. F., Luping D., Beach T. E., Booty L. M., Hall A. R., Logan A., Sauchanka V., Caldwell S. T. Robb E. L., James A. M., Xu Z., Saeb-Parsy K., Hartley R. C., Murphy M. P., Krieg T. Ester prodrugs of malonate with enhanced intracellular delivery protect against cardiac ischemia-reperfusion injury in vivo. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2022;36:1–13. DOI: 10.1007/s10557-020-07033-6.Prag H. A., Aksentijevic D., Dannhorn A., Giles A. V., Mulvey J. F., Sauchanka O., Du L., Bates G., Reinhold J., Kula-Alwar D., Xu Z. Pellerin L., Goodwin R. J. A., Murphy M. P., Krieg T. Ischemia-selective cardioprotection by malonate for ischemia/reperfusion injury. Circulation Research. 2022; 131(6):528–541. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.320717.Prag H. A., Aksentijevic D., Dannhorn A., Giles A. V., Mulvey J. F., Sauchanka O., Du L., Bates G., Reinhold J., Kula-Alwar D., Xu Z. Pellerin L., Goodwin R. J. A., Murphy M. P., Krieg T. Ischemia-selective cardioprotection by malonate for ischemia/reperfusion injury. Circulation Research. 2022; 131(6):528–541. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.320717.Abe J., Vujic A., Prag H. A., Murphy M. P., Krieg T. Malonate given at reperfusion prevents post-myocardial infarction heart failure by decreasing ischemia/reperfusion injury. Basic Research in Cardiology. 2024;119:691–697. DOI: 10.1007/s00395-024-01063-z.Abe J., Vujic A., Prag H. A., Murphy M. P., Krieg T. Malonate given at reperfusion prevents post-myocardial infarction heart failure by decreasing ischemia/reperfusion injury. Basic Research in Cardiology. 2024;119:691–697. DOI: 10.1007/s00395-024-01063-z.Pantaleão S. Q., Fernandes P. O., Gonçalves J. E., Maltarollo V. G., Honorio K. M. Recent advances in the prediction of pharmacokinetics properties in drug design studies: a review. ChemMedChem. 2022;17(1):e202100542. DOI: 10.1002/cmdc.202100542.Pantaleão S. Q., Fernandes P. O., Gonçalves J. E., Maltarollo V. G., Honorio K. M. Recent advances in the prediction of pharmacokinetics properties in drug design studies: a review. ChemMedChem. 2022;17(1):e202100542. DOI: 10.1002/cmdc.202100542.Foster D. M., Vicini P. Noncompartmental and compartmental approaches to pharmacokinetic data analysis. Atkinson’s Principles of Clinical Pharmacology. 2022;113–135. DOI: 10.1016/B978-0-12-819869-8.00035-5.Foster D. M., Vicini P. Noncompartmental and compartmental approaches to pharmacokinetic data analysis. Atkinson’s Principles of Clinical Pharmacology. 2022;113–135. DOI: 10.1016/B978-0-12-819869-8.00035-5.Stielow M., Witczyńska A., Kubryń N., Fijałkowski Ł., Nowaczyk J., Nowaczyk A. The Bioavailability of Drugs—The Current State of Knowledge. Molecules. 2023;28(24):8038. DOI: 10.3390/molecules28248038.Stielow M., Witczyńska A., Kubryń N., Fijałkowski Ł., Nowaczyk J., Nowaczyk A. The Bioavailability of Drugs—The Current State of Knowledge. Molecules. 2023;28(24):8038. DOI: 10.3390/molecules28248038.Карнакова П. К., Комаров Т. Н., Арчакова О. А., Ивкин Д. Ю., Ветрова Е. С., Тернинко И. И., Шохин И. Е., Наркевич И. А. Разработка и валидация методики количественного определения этмабена в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(1):257–271. DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-1-1752.Karnakova P. K., Komarov T. N., Archakova O. A., Ivkin D. Yu., Vetrova E. S., Terninko I. I., Shohin I. E., Narkevich I. A. Development and validation of an HPLC-MS/MS method for the quantitative determination of etmaben in human blood plasma. Drug development & registration. 2024;13(1):257–271. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-1-1752.Günhan B. K., Weber S., Friede T. A Bayesian time-to-event pharmacokinetic model for phase I dose-escalation trials with multiple schedules. Statistics in Medicine. 2020;39(27):3986–4000. DOI: 10.1002/sim.8703.Günhan B. K., Weber S., Friede T. A Bayesian time-to-event pharmacokinetic model for phase I dose-escalation trials with multiple schedules. Statistics in Medicine. 2020;39(27):3986–4000. DOI: 10.1002/sim.8703.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.