pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2025-14-1-1883pharmjournal-2004Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYТехнологические подходы к повышению биодоступности труднорастворимой субстанции кандесартана цилексетила в мини-таблеткахTechnological approaches to improve the bioavailability of the poor soluble substance Candesartan Cilexetil in mini-tabletshttps://orcid.org/0000-0001-5047-0295ЦерковнаяК. М.TserkovnayaK. M.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

ksenia.kirillova@spcpu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7005-2477СурбееваЕ. С.SurbeevaE. S.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-1922-3282ГусевК. А.GusevK. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-4716-7866ВишняковЕ. В.VishnyakovE. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462ФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-5483-6626НаркевичИ. А.NarkevichI. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University202520122024141138149Copyright © Церковная К.М., Сурбеева Е.С., Гусев К.А., Вишняков Е.В., Флисюк Е.В., Наркевич И.А., 20252025Церковная К.М., Сурбеева Е.С., Гусев К.А., Вишняков Е.В., Флисюк Е.В., Наркевич И.А.Tserkovnaya K.M., Surbeeva E.S., Gusev K.A., Vishnyakov E.V., Flisyuk E.V., Narkevich I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2004Введение

Введение. В ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России проводится разработка полипилла в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей мини-таблетки оригинальной антигипертензивной комбинации. Одним из компонентов полипилла выступает кандесартан, обладающий высокой антигипертензивной активностью и выраженными органопротективными свойствами. Учитывая, что активная фармацевтическая субстанция (АФС) кандесартана цилексетила характеризуется низкой растворимостью в воде и средах желудочно-кишечного тракта, увеличение растворимости данной субстанции способно привести к существенному повышению ее биодоступности.

Цель

Цель. Сравнительный анализ технологических подходов к повышению биодоступности труднорастворимой АФС кандесартана цилексетила в лекарственной форме мини-таблетки.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для проведения исследования использовали АФС кандесартана цилексетила, β-циклодекстрин (β-ЦД), сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, а также вспомогательные вещества для получения мини-таблеток, выполняющие функции наполнителей, связующего вещества, дезинтегранта, опудривающего компонента. Оценку профилей высвобождения кандесартана цилексетила из разработанных мини-таблеток проводили в сравнении с оригинальным препаратом Атаканд®, таблетки, 8 мг. Комплекс кандесартана цилексетила с β-ЦД в соотношении 1 : 1 получали тремя методами: сухого смешения, методом пасты и лиофилизацией. Твердую дисперсную систему (ТДС) кандесартана получали методом экструзии горячего расплава. Полученные комплексы АФС с β-ЦД и ТДС характеризовали методами ИК-Фурье-спектрометрии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Таблеточные смеси получали методом сухого смешения и технологией влажного гранулирования. Мини-таблетки прессовали на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе. Контроль качества полученных мини-таблеток осуществляли по методикам Государственной фармакопеи РФ XV издания и Американской фармакопеи.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В ходе сравнительного анализа технологических подходов к повышению биодоступности кандесартана цилексетила установлено, что создание комплекса включения АФС с β-ЦД в соотношении 1 : 1 методом пасты с последующим применением технологии влажного гранулирования позволило получить мини-таблетки с улучшенным высвобождением труднорастворимой АФС по сравнению с оригинальным препаратом. Напротив, применение ТДС в технологии мини-таблеток привело к замедлению высвобождения АФС в сравнении с оригинальным препаратом. Разработанные мини-таблетки кандесартана состава № 7 по всем показателям качества соответствовали фармакопейным требованиям.

Заключение

Заключение. Создание комплекса включения АФС с β-ЦД методом пасты с последующим применением технологии влажного гранулирования является оптимальным технологическим подходом к повышению биодоступности труднорастворимой АФС кандесартана цилексетила в мини-таблетках.

Introduction

Introduction. The polypill in the form of a hard gelatin capsule containing mini-tablets of the original antihypertensive combination is being developed at the Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University. One of the components of the polypill is Candesartan, which has high antihypertensive activity and organoprotective properties. The active pharmaceutical ingredient (API) of Candesartan Cilexetil is characterized by low solubility in water and gastrointestinal tract media, therefore increasing the solubility of this substance can lead to a significant improving the bioavailability.

Aim

Aim. Comparative analysis of technological approaches to increasing the bioavailability of the poor soluble API Сandesartan Сilexetil in a mini-tablet dosage form.

Materials and methods

Materials and methods. API Сandesartan Сilexetil, β-cyclodextrin (β-CD), copolymer of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate and excipients for the production of mini-tablets, such as diluents, binders, disintegrant, dusting components were used. The release profiles of Candesartan Cilexetil from the developed mini-tablets were assessed in comparison with the original drug Atacand®, 8 mg tablets. The complex of candesartan cilexetil with β-CD in a 1 : 1 ratio was prepared by three methods: dry mixing, paste method and lyophilization. A solid dispersion (SD) of candesartan was obtained by hot melt extrusion. The API complexes with β-CD and SD were characterized by FTIR-spectroscopy and differential scanning calorimetry. Tablet mixtures were produced by dry mixing and wet granulation technology. Mini-tablets were obtained on a laboratory automatic single-punch tablet press. Quality control of the mini-tablets was conducted by the methods of State Pharmacopoeia of the Russian Federation XV ed. and United State Pharmacopeia methods.

Results and discussion

Results and discussion. Comparative analysis of technological approaches to increasing the bioavailability of Candesartan Cilexetil showed, that preparation of a complex including API with β-CD in a 1 : 1 ratio using the paste method with further using of wet granulation technology allowed to obtain mini-tablets with improved release of poor soluble API compared to the original drug. On the contrary, the use of TDS in mini-tablet technology led to a slower release of API compared to the original drug. The developed mini-tablets of Candesartan composition № 7 met pharmacopoeial requirements by all acceptance criteria.

Conclusion

Conclusion. The creation of complex of Candesartan Cilexetil with β-CD by the paste method with further using of wet granulation technology is the optimal technological approach to increasing the bioavailability of the poor soluble API Candesartan Cilexetil in mini-tablets.

кандесартана цилексетилбиодоступностьциклодекстринытвердая дисперсная системамини-таблеткиполипиллартериальная гипертензияCandesartan Cilexetilbioavailabilitycyclodextrinssolid dispersionmini-tabletspolypillarterial hypertensionРабота выполнена на базе Центра коллективного пользования (ЦКП) «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России».The work was carried out on the basis of the Center for Collective Use (CCU) "Analytical Center of Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University".ReferencesBhalani D. V., Nutan B., Kumar A., Singh Chandel A. K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. DOI: 10.3390/biomedicines10092055.Bhalani D. V., Nutan B., Kumar A., Singh Chandel A. K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. DOI: 10.3390/biomedicines10092055.Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.Mahmood T., Sarfraz R. M., Ismail A., Ali M., Khan A. R. Pharmaceutical Methods for Enhancing the Dissolution of Poorly Water-Soluble Drugs. ASSAY and Drug Development Technologies. 2023;21(2):65–79. DOI: 10.1089/adt.2022.119.Mahmood T., Sarfraz R. M., Ismail A., Ali M., Khan A. R. Pharmaceutical Methods for Enhancing the Dissolution of Poorly Water-Soluble Drugs. ASSAY and Drug Development Technologies. 2023;21(2):65–79. DOI: 10.1089/adt.2022.119.Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Дмитриева М. В., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Орлова О. Л., Полозкова А. П., Лаврухин Н. И., Бунятян Н. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(2):52–59.Gulyakin I. D., Nikolaeva L. L., Oborotova N. A., Dmitrieva M. V., Lantsova A. V., Sanarova E. V., Orlova O. L., Polozkova A. P., Lavrukhin H. I., Bunyatyan N. D. Common methods increasing the solubility of poorly soluble hydrophobic substances. Drug development & registration. 2016;(2):52–59. (In Russ.)Kim D.-H., Lee S.-E., Pyo Y.-C., Tran P., Park J.-S. Solubility enhancement and application of cyclodextrins in local drug delivery. Journal of Pharmaceutical Investigation. 2020;50:17–27. DOI: 10.1007/s40005-019-00434-2.Kim D.-H., Lee S.-E., Pyo Y.-C., Tran P., Park J.-S. Solubility enhancement and application of cyclodextrins in local drug delivery. Journal of Pharmaceutical Investigation. 2020;50:17–27. DOI: 10.1007/s40005-019-00434-2.Carneiro S. B., Costa Duarte F. I., Heimfarth L., de Souza Siqueira Quintans J., Quintans-Júnior L. J., da Veiga Júnior V. F., de Lima Á. A. N. Cyclodextrin-Drug Inclusion Complexes: In Vivo and In Vitro Approaches. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(3):642. DOI: 10.3390/ijms20030642.Carneiro S. B., Costa Duarte F. I., Heimfarth L., de Souza Siqueira Quintans J., Quintans-Júnior L. J., da Veiga Júnior V. F., de Lima Á. A. N. Cyclodextrin-Drug Inclusion Complexes: In Vivo and In Vitro Approaches. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(3):642. DOI: 10.3390/ijms20030642.Кедик С. А., Панов А. В., Тюкова В. С., Золотарева М. С. Циклодекстрины и их применение в фармацевтической промышленности (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(3):68–75.Kedik S. A., Panov A. V., Tyukova V. S., Zolotareva M. S. Cyclodextrins and their application in pharmaceutical industry (review). Drug development & registration. 2016;(3):68–75. (In Russ.)Савельева Е. И. Современные технологии модифицированного высвобождения биологически активных веществ в фармацевтической разработке (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):56–66. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-56-66.Savelieva E. I. Modern Technologies of Controlled Release of Biologically Active Substances in Pharmaceutical Research and Development (Review). Drug development & registration. 2020;9(2):56–66. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-56-66.Гусев К. А., Маймистов Д. Н., Павловский В. И., Алиев А. Р., Павловский А. В., Иванова О. В., Цыренов Д. О., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):108–115. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115.Gusev K. A., Maimistov D. N., Pavlovsky V. I., Aliev A. R., Pavlovsky A. V., Ivanova O. V., Tsyrenov D. O., Flisyuk E. V. Development of the Composition and Technology for Production a Solid Dispersion System by Hot Melt Extrusion to Increase the Bioavailability of the Active Substance. Drug development & registration. 2022;11(4):108–115. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115.Schittny A., Huwyler J., Puchkov M. Mechanisms of increased bioavailability through amorphous solid dispersions: a review. Drug Delivery. 2020;27(1):110–127. DOI: 10.1080/10717544.2019.1704940.Schittny A., Huwyler J., Puchkov M. Mechanisms of increased bioavailability through amorphous solid dispersions: a review. Drug Delivery. 2020;27(1):110–127. DOI: 10.1080/10717544.2019.1704940.Церковная К. М., Флисюк Е. В., Коцур Ю. М., Наркевич И. А., Смехова И. Е., Ивкин Д. Ю., Филимонова Н. В. Разработка мини-таблеток амлодипина как компонента полипилла для персонализированной терапии артериальной гипертензии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):155–164. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1523.Tserkovnaya K. M., Flisyuk E. V., Kotsur J. M., Narkevich I. A., Smekhova I. E., Ivkin D. Yu., Filimonova N. V. Development of Amlodipine Mini-tablets as a Polypill-component for the Personalized Therapy of Arterial Hypertension. Drug development & registration. 2023;12(4):155–164. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1523.Messerli F. H., Bangalore S., Rimoldi S. F., Gąsowski J., Nussberger J. Are ACE inhibitors acceptable ingredients in polypills? The Lancet. 2017;390(10089):26. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31468-X.Messerli F. H., Bangalore S., Rimoldi S. F., Gąsowski J., Nussberger J. Are ACE inhibitors acceptable ingredients in polypills? The Lancet. 2017;390(10089):26. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31468-X.Задионченко В. С., Щикота А. М., Ялымов А. А., Шехян Г. Г., Тимофеева Н. Ю., Оганезова Л. Г., Терпигорев С. А., Кабанова Т. Г., Никишенков А. М. Алгоритм выбора препарата для лечения артериальной гипертонии. Русский медицинский журнал. 2017;4:296–301.Zadionchenko V. S., Schikota A. M., Yalymov A. A., Shehyan G. G., Timofeeva N. Y., Oganezova L. G., Terpigorev S. A., Kabanova T. G., Nikishenkov A. M. The algorithm of selection of the drug for the treatment of hypertension. Russian Medical Journal. 2017;4:296–301. (In Russ.)Карпов Ю. А., Мелехов А. В. Кандесартан: выход за пределы сердечно-сосудистого континуума. Атмосфера. Новости кардиологии. 2019;2:31–40.Karpov Yu. A., Melekhov A. V. Candesartan: going beyond the cardiovascular continuum. Atmosphere. Cardiology News. 2019;2:31–40. (In Russ.)Гусев К. А., Алиев А. Р., Генералова Ю. Э., Аксенова Н. А., Речкалов Г. В., Маймистов Д. Н., Алексеева Г. М., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения аморфной твердой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):126–135. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1577.Gusev K. A., Aliev A. R., Generalova Yu. E., Aksenova N. A., Rechkalov G. V., Maimistov D. N., Alekseeva G. M., Flisyuk E. V. Composition and Technology Development for Obtaining Amorphous Solid Dispersion of Ebastine by Hot Melt Extrusion to Increase Dissolution Rate. Drug development & registration. 2023;12(4):126–135. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1577.Смехова И. Е., Вайнштейн В. А., Ладутько Ю. М., Дружининская О. В., Турецкова Н. Н. Дезинтегранты и их влияние на растворение субстанций разных классов по биофармацевтической классификационной системе. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(4):62–72.Smekhova I. E., Vainshtein V. A., Ladutko Y. M., Druzhininskaya O. V., Tureckova N. N. Disintegrants and their influence on the dissolution of substances of Biopharmaceutical classification system classes. Drug development & registration. 2018;(4):62–72. (In Russ.)Aly U. F., Sarhan H. A., Ali T. F. S., Sharkawy H. A. E. Applying Different Techniques to Improve the Bioavailability of Candesartan Cilexetil Antihypertensive Drug. Drug Design, Development and Therapy. 2020;14:1851–1865. DOI: 10.2147/DDDT.S248511.Aly U. F., Sarhan H. A., Ali T. F. S., Sharkawy H. A. E. Applying Different Techniques to Improve the Bioavailability of Candesartan Cilexetil Antihypertensive Drug. Drug Design, Development and Therapy. 2020;14:1851–1865. DOI: 10.2147/DDDT.S248511.Salih O. S., Hamoddi Z. M., Taher S. S. Development and Characterization of Controlled Release Tablets of Candesartan Cilexetil/ β-Cyclodextrin Inclusion Complex. International Journal of Drug Delivery Technology. 2020;10(2):273–283. DOI: 10.25258/ijddt.10.2.15.Salih O. S., Hamoddi Z. M., Taher S. S. Development and Characterization of Controlled Release Tablets of Candesartan Cilexetil/ β-Cyclodextrin Inclusion Complex. International Journal of Drug Delivery Technology. 2020;10(2):273–283. DOI: 10.25258/ijddt.10.2.15.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.