pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2025-14-1-1998pharmjournal-2009Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESСравнительная эффективность фармакотерапии хронической сердечной недостаточности в экспериментеComparative efficacy study of experimental chronic heart failurehttps://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

dmitry.ivkin@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0009-0006-2750-098XЗеленцоваА. Б.ZelentsovaA. B.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-8138-6408КрасноваМ. В.KrasnovaM. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-0114-5896КарповА. А.KarpovA. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0008-1871-0680ПажельцевВ. В.PazheltsevV. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-9216-8673НапалковаС. М.NapalkovaS. M.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-2942-1015ТернинкоИ. И.TerninkoI. I.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-1343-4663ТитовичИ. А.TitovichI. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-4294-5531ОковитыйС. В.OkovitiyS. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University202526122024141349357Copyright © Ивкин Д.Ю., Зеленцова А.Б., Краснова М.В., Карпов А.А., Пажельцев В.В., Напалкова С.М., Тернинко И.И., Титович И.А., Оковитый С.В., 20252025Ивкин Д.Ю., Зеленцова А.Б., Краснова М.В., Карпов А.А., Пажельцев В.В., Напалкова С.М., Тернинко И.И., Титович И.А., Оковитый С.В.Ivkin D.Y., Zelentsova A.B., Krasnova M.V., Karpov A.A., Pazheltsev V.V., Napalkova S.M., Terninko I.I., Titovich I.A., Okovitiy S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2009Введение

Введение. Комбинированная терапия хронической сердечной недостаточности (ХСН) является актуальной и важной стратегией лечения, поскольку она позволяет достичь улучшения прогноза, оптимального контроля симптомов заболевания и повышения качества жизни пациентов.

Цель

Цель. Сравнение эффективности производного малоновой кислоты этмабена, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера эмпаглифлозина и их комбинаций с вариативностью стартового препарата при экспериментальной постинфарктной хронической сердечной недостаточности у крыс.

Материалы и методы

Материалы и методы. На модели постинфарктной хронической сердечной недостаточности, воспроизведенной перманентным лигированием левой коронарной артерии у крыс, методом эхокардиографического исследования была проведена сравнительная оценка монотерапии этмабеном (60 мг/кг) и эмпаглифлозином (1 мг/кг) с комбинированным режимом применения этих препаратов в течение 1 месяца. Оценка концентрации этмабена в миокарде проведена методом ВЭЖХ.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Выявлен антагонизм между этмабеном и эмпаглифлозином, проявляющийся снижением эффекта комбинированной терапии по отношению к любому из компонентов, показано снижение концентрации производного малоновой кислоты в миокарде под действием ингибитора натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа.

Заключение

Заключение. На основании полученных данных спланирован пул дополнительных исследований фармакокинетики и фармакодинамики этмабена.

Introduction

Introduction. Combination therapy of chronic heart failure (CHF) is an urgent and important treatment strategy, as it allows to achieve an improvement in the prognosis, optimal control of the symptoms of the disease and an increase in the quality of life of patients.

Aim

Aim. Comparison of the effectiveness of the malonic acid derivative ethmaben, the sodium-glucose cotransporter inhibitor empagliflozin and their combinations with the variability of the starting drug in experimental post-infarction chronic heart failure in rats.

Materials and methods

Materials and methods. In a model of post-infarction chronic heart failure, reproduced by permanent ligation of the left coronary artery in rats, an echocardiographic study was used to compare etmaben and empagliflozin monotherapy with a combined regimen of these drugs. The concentration of etmaben in the myocardium was assessed by HPLC.

Results and discussion

Results and discussion. Antagonism between etmaben and empagliflozin was revealed, manifested by a decrease in the effect of combination therapy in relation to any of the components, a decrease in the concentration of malonic acid derivative in the myocardium under the action of a type 2 sodium-glucose cotransporter inhibitor was shown.

Conclusion

Conclusion. Based on the data obtained, additional studies of pharmacokinetics and pharmacodynamics of etmaben were planned.

эмпаглифлозинэтмабенкрысыВЭЖХempagliflozinetmabenratHPLCReferencesMcDonagh T. A., Metra M., Adamo M., Gardner R. S., Baumbach A., Böhm M., Burri H., Butler J., Čelutkienė J., Chioncel O., Cleland J. G. F., Coats A. J. S., Crespo-Leiro M. G., Farmakis D., Gilard M., Heymans S., Hoes A. W., Jaarsma T., Jankowska E. A., Lainscak M., Lam C. S. P., Lyon A. R., McMurray J. J. V., Mebazaa A., Mindham R., Muneretto C., Piepoli M. F., Price S., Rosano G. M. C., Ruschitzka F., Skibelund A. K. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2021;42(36):3599–3726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368.McDonagh T. A., Metra M., Adamo M., Gardner R. S., Baumbach A., Böhm M., Burri H., Butler J., Čelutkienė J., Chioncel O., Cleland J. G. F., Coats A. J. S., Crespo-Leiro M. G., Farmakis D., Gilard M., Heymans S., Hoes A. W., Jaarsma T., Jankowska E. A., Lainscak M., Lam C. S. P., Lyon A. R., McMurray J. J. V., Mebazaa A., Mindham R., Muneretto C., Piepoli M. F., Price S., Rosano G. M. C., Ruschitzka F., Skibelund A. K. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2021;42(36):3599–3726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368.McDonagh T. A., Metra M., Adamo M., Gardner R. S., Baumbach A., Böhm M., Burri H., Butler J., Čelutkienė J., Chioncel O., Cleland J. G. F., Generosa Crespo-Leiro M., Farmakis D., Gilard M., Heymans S., Hoes A. W., Jaarsma T., Jankowska E. A., Lainscak M., Lam C. S. P., Lyon A. R., McMurray J. J. V., Mebazaa A., Mindham R., Muneretto C., Piepoli M. F., Price S., Rosano G. M. C., Ruschitzka F., Skibelund A. K. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2023;44(37):3627–3639. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad195.McDonagh T. A., Metra M., Adamo M., Gardner R. S., Baumbach A., Böhm M., Burri H., Butler J., Čelutkienė J., Chioncel O., Cleland J. G. F., Generosa Crespo-Leiro M., Farmakis D., Gilard M., Heymans S., Hoes A. W., Jaarsma T., Jankowska E. A., Lainscak M., Lam C. S. P., Lyon A. R., McMurray J. J. V., Mebazaa A., Mindham R., Muneretto C., Piepoli M. F., Price S., Rosano G. M. C., Ruschitzka F., Skibelund A. K. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2023;44(37):3627–3639. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad195.Shoji S., Mentz R. J. Beyond quadruple therapy: the potential roles for ivabradine, vericiguat, and omecamtiv mecarbil in the therapeutic armamentarium. Heart Failure Reviews. 2024;29(5):949–955. DOI: 10.1007/s10741-024-10412-y.Shoji S., Mentz R. J. Beyond quadruple therapy: the potential roles for ivabradine, vericiguat, and omecamtiv mecarbil in the therapeutic armamentarium. Heart Failure Reviews. 2024;29(5):949–955. DOI: 10.1007/s10741-024-10412-y.Шляхто Е. В., Терещенко С. Н., Чесникова А. И., и др., ред. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2024. 236 с.Shlyakhto E. V., Tereshchenko S. N., Chesnikova A. I., et al., editors. Clinical guidelines. Chronic heart failure. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation; 2024. 236 p. (In Russ.)Bae J., Salamon R. J., Brandt E. B., Paltzer W. G., Zhang Z., Britt E. C., Hacker T. A., Fan J., Mahmoud A. I. Malonate Promotes Adult Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration. Circulation. 2021;143(20):1973–1986. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049952.Bae J., Salamon R. J., Brandt E. B., Paltzer W. G., Zhang Z., Britt E. C., Hacker T. A., Fan J., Mahmoud A. I. Malonate Promotes Adult Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration. Circulation. 2021;143(20):1973–1986. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049952.Карнакова П. К., Карнакова К. К., Комаров Т. Н., Багаева Н. С., Попова М. О., Ивкин Д. Ю., Арчакова О. А., Шохин И. Е., Наркевич И. А. Изучение фармакокинетики производного малоновой кислоты этмабена в рамках I фазы клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(4):259–271. DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-4-1965.Karnakova P. K., Karnakova K. K., Komarov T. N., Bagaevа N. S., Popova M. O., Ivkin D. Yu., Archakova O. A., Shohin I. E., Narkevich I. A. Phase I pharmacokinetic study of etmaben, a malonic acid derivative. Drug development & registration. 2024;13(4):259–271. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-4-1965.Карпов А. А., Ивкин Д. Ю., Драчева А. В., Питухина Н. Н., Успенская Ю. К., Ваулина Д. Д., Усков И. С., Эйвазова Ш. Д., Минасян С. М., Власов Т. Д., Бурякина А. В., Галагудза М. М. Моделирование постинфарктной сердечной недостаточности путем окклюзии левой коронарной артерии у крыс: техника и методы морфофункциональной оценки. Биомедицина. 2014;1(3):32–48.Karpov A. A., Ivkin D. Yu., Dracheva A. V., Pitukhina N. N., Uspenskaya Yu. K., Vaulina D. D., Uskov I. S., Eyvazova Sh. D., Minasyan S. M., Vlasov T. D., Buryakina A. V., Galagudza M. M. Modeling of postinfarction heart failure by occlusion of the left coronary artery in rats: technique and methods of morphofunctional assessment. Biomedicine. 2014;1(3):32–48. (In Russ.)Генералова Ю. Э., Тернинко И. И., Зеленцова А. Б. Сквозная стандартизация оригинальных лекарственных средств при определении родственных примесей. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):209–216. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1573.Generalova Yu. E., Terninko I. I., Zelentsova A. B. End-to-end Standardization of Original Medicines when Determining Related Impurities. Drug development & registration. 2023;12(4):209–216. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1573.Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Драчева А. В., Питухина Н. Н., Ивкина А. С., Бурякина А. В., Теслев А. А. Влияние производного бензойной кислоты на формирование экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Фармация. 2016;65(4):49–52.Ivkin D. Yu., Karpov A. A., Dracheva A. V., Pitukhina N. N., Ivkina A. S., Buryakina A. V., Teslev A. A. Effect of a benzoic acid derivative on the development of experimental chronic heart failure. Pharmacy. 2016;65(4):49–52. (In Russ.)Krasnova M., Kulikov A., Okovityi S., Ivkin D., Karpov A., Kaschina E., Smirnov A. Comparative efficacy of empagliflozin and drugs of baseline therapy in post-infarct heart failure in normoglycemic rats. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 2020;393(9):1649–1658. DOI: 10.1007/s00210-020-01873-7.Krasnova M., Kulikov A., Okovityi S., Ivkin D., Karpov A., Kaschina E., Smirnov A. Comparative efficacy of empagliflozin and drugs of baseline therapy in post-infarct heart failure in normoglycemic rats. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 2020;393(9):1649–1658. DOI: 10.1007/s00210-020-01873-7.Карпушев А. В., Краснова М. В., Ивкин Д. Ю., Михайлова В. Б., Клименко Е. С., Оковитый С. В., Куликов А. Н. О возможном механизме влияния эмпаглифлозина на сердечно-сосудистую смертность. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(4):223–230. DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-4-1868.Karpushev A. V., Krasnova M. V., Ivkin D. Yu., Mikhailova V. B., Klimenko E. S., Okovityi S. V., Kulikov A. N. Possible mechanism of effect of the empagliflozin on cardiovascular mortality. Drug development & registration. 2024;13(4):223–230. DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-4-1868.Chen S., Wang Q., Bakker D., Hu X., Zhang L., van der Made I., Tebbens A. M., Kovácsházi C., Giricz Z., Brenner G. B., Ferdinandy P., Schaart G., Gemmink A., Hesselink M. K. C., Rivaud M. R., Pieper M. P., Hollmann M. W., Weber N. C., Balligand J.-L., Creemers E. E., Coronel R., Zuurbier C. J. Empagliflozin prevents heart failure through inhibition of the NHE1-NO pathway, independent of SGLT2. Basic Research in Cardiology. 2024;119(5):751–772. DOI: 10.1007/s00395-024-01067-9.Chen S., Wang Q., Bakker D., Hu X., Zhang L., van der Made I., Tebbens A. M., Kovácsházi C., Giricz Z., Brenner G. B., Ferdinandy P., Schaart G., Gemmink A., Hesselink M. K. C., Rivaud M. R., Pieper M. P., Hollmann M. W., Weber N. C., Balligand J.-L., Creemers E. E., Coronel R., Zuurbier C. J. Empagliflozin prevents heart failure through inhibition of the NHE1-NO pathway, independent of SGLT2. Basic Research in Cardiology. 2024;119(5):751–772. DOI: 10.1007/s00395-024-01067-9.Goerg J., Sommerfeld M., Greiner B., Lauer D., Seckin Y., Kulikov A., Ivkin D., Kintscher U., Okovityi S., Kaschina E. Low-dose empagliflozin improves systolic heart function after myocardial infarction in rats: Regulation of MMP9, NHE1, and SERCA2a. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(11):5437. DOI: 10.3390/ijms22115437.Goerg J., Sommerfeld M., Greiner B., Lauer D., Seckin Y., Kulikov A., Ivkin D., Kintscher U., Okovityi S., Kaschina E. Low-dose empagliflozin improves systolic heart function after myocardial infarction in rats: Regulation of MMP9, NHE1, and SERCA2a. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(11):5437. DOI: 10.3390/ijms22115437.Trum M., Riechel J., Lebek S., Pabel S., Sossalla S. T., Hirt S., Arzt M., Maier L. S., Wagner S. Empagliflozin inhibits Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger activity in human atrial cardiomyocytes. ESC Heart Failure. 2020;7(6):4429–4437. DOI: 10.1002/ehf2.13024.Trum M., Riechel J., Lebek S., Pabel S., Sossalla S. T., Hirt S., Arzt M., Maier L. S., Wagner S. Empagliflozin inhibits Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger activity in human atrial cardiomyocytes. ESC Heart Failure. 2020;7(6):4429–4437. DOI: 10.1002/ehf2.13024.Zuurbier C. J., Baartscheer A., Schumacher C. A., Fiolet J. W. T., Coronel R. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin inhibits the cardiac Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger 1: Persistent inhibition under various experimental conditions. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2699–2701. DOI: 10.1093/cvr/cvab129.Zuurbier C. J., Baartscheer A., Schumacher C. A., Fiolet J. W. T., Coronel R. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin inhibits the cardiac Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger 1: Persistent inhibition under various experimental conditions. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2699–2701. DOI: 10.1093/cvr/cvab129.Chung Y. J., Park K. C., Tokar S., Eykyn T. R., Fuller W., Pavlovic D., Swietach P., Shattock M. J. SGLT2 inhibitors and the cardiac Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger-1: the plot thickens. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2702–2704. DOI: 10.1093/cvr/cvab184.Chung Y. J., Park K. C., Tokar S., Eykyn T. R., Fuller W., Pavlovic D., Swietach P., Shattock M. J. SGLT2 inhibitors and the cardiac Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger-1: the plot thickens. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2702–2704. DOI: 10.1093/cvr/cvab184.Chung Y. J., Park K. C., Tokar S., Eykyn T. R., Fuller W., Pavlovic D., Swietach P., Shattock M. J. Off-target effects of sodium-glucose co-transporter 2 blockers: Empagliflozin does not inhibit Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger-1 or lower [Na<sup>+</sup>] i in the heart. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2794–2806. DOI: 10.1093/cvr/cvaa323.Chung Y. J., Park K. C., Tokar S., Eykyn T. R., Fuller W., Pavlovic D., Swietach P., Shattock M. J. Off-target effects of sodium-glucose co-transporter 2 blockers: Empagliflozin does not inhibit Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup> exchanger-1 or lower [Na<sup>+</sup>] i in the heart. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2794–2806. DOI: 10.1093/cvr/cvaa323.Ивкин Д. Ю., Гришина А. Ю., Красова Е. К. Сравнение возможных фармакологических эффектов инновационных препаратов производных малоновой кислоты – этмабена и малобена. В сб.: От молекулы до лекарственного препарата: Сборник материалов II Всероссийской научной конференции. 23 сентября 2024 года. Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет; 2024. С. 29–31.Ivkin D. Yu., Grishina A. Yu., Krasova E. K. Comparison possible pharmacological effects of innovative drugs of malonic acid derivatives – ethmaben and maloben. In: From molecule to drug: Collection of materials of the II All-Russian scientific conference. September 23, 2024. St. Petersburg: St. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University; 2024. P. 29–31.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.