Введение. В результате исследования методом реактивной термоэкструзии (РТЭ) было получено 4 типа гранул с индометацином на основе сополимеров Eudragit® марок ЕРО и L100-55, их физической смеси (ФС), аналогичной по составу синтезированному интерполиэлектролитному комплексу (ИПЭК) ЕРО/L100-55 – 1,95 : 1 (по молям). Проведенная с использованием метода модулированной ДСК отработка условий термоэкструзии показала применимость данного подхода для предварительного моделирования происходящих процессов. Охарактеризованные с использованием методов термического и спектрального анализа полученные гранулы включают индометацин в аморфной форме, образующейся из исходной γ-формы в результате РТЭ образцов. Изучение высвобождения индометацина из полученных гранул в моделирующих продвижение по ЖКТ условиях показало перспективность всех видов разработанных систем для создания конструкций с направленным высвобождением ЛВ в модельные буферные среды, соответствующие голодному или сытому желудку, а также верхним отделам тонкой кишки (ЕРО и ФС ЕРО/L100-55), слепой и правой половины толстой кишки (L100-55) и проксимального отдела толстой кишки (ИПЭК). В последнее время вследствие выраженной пластичности, обусловленной низкой температурой стеклования (Тс), многие типы сополимеров Eudragit® (Е, RL, RS, FS, NE, NM) находят все более широкое применение в интенсивно развивающейся области фармацевтической технологии – гранулировании методом термоэкструзии, получившей название pharmaceutical melt extrusion (PME). Несмотря на прогрессирующее количество исследований по использованию PME-метода, исследования по изучению возможности применения поликомплексных систем на основе сополимеров семейства Eudragit® незаслуженно отсутствуют. При этом известно, что комбинирование противоположно заряженных пар термопластичных эудрагитов при использовании технологии термоэкструзии позволяет разрабатывать пероральные системы доставки с регулируемой проницаемостью полимерных звеньев в структуре оболочек пеллет вследствие образования интерполимерно связанных участков цепей реагирующих макромолекул в процессе высвобождения лекарственных веществ (ЛВ) в моделирующих желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) средах с прогрессирующим ростом значений рН от желудка до толстой кишки. К сожалению, несмотря на то, что в литературе имеется множество примеров по применению метода термоэкструзии, включая и РТЭ для получения систем доставок ЛВ на основе сополимера Eudragit® ЕРО (ввиду его низкой Тс), практически отсутствуют исследования, в которых в качестве термоэкструзионного носителя использовался бы интерполиэлектролитный комплекс (ИПЭК) с участием химически комплементарных пар эудрагитов.

Цель. Разработка и исследование термоэкструдированных гранул на основе интерполимерных сочетаний анион-катионных типов сополимеров Eudragit® для доставки индометацина.

Материалы и методы. Подбор и отработка условий термоэкструзии были проведены с использованием методов реометрии, высокотемпературной микроскопии и модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (мДСК), позволившей смоделировать и воспроизвести условия термоэкструзии. Полученные на одношнековом экструдере гранулы были охарактеризованы с использованием методов мДСК, термогравиметрического анализа (ТГА), ИК- и БИК-спектроскопии. Изучение высвобождения индометацина из гранул в моделирующих продвижение по ЖКТ условиях проводили по методу 2 – «вращающаяся лопасть» согласно ГФ РФ.

Результаты и обсуждение. Термоэкструдированнные гранулы получали из составов бинарных смесей (EPO-ИНД, L100-55-ИНД, ИПЭК (EPO-L100-55)-ИНД), при которых они имели максимальное значение температур стеклования – Тсmax. Для EPO-ИНД оно составило 30/70, а для ИПЭК (EPO-L100-55)-ИНД и L100-55-ИНД – 40/60. Согласно результатам ИК-спектроскопии, образцы термоэкструдатов, содержащие в своем составе ЕРО, а именно ЕРО-ИНД, ФС ЕРО-L100-55-ИНД и ИПЭК-ИНД, характеризуются смещением полосы ИНД с 1689 до 1678 см–1, свидетельствующее о переходе исходной кристаллической формы ИНД в аморфную в результате физико-химического взаимодействия ЕРО с ИНД, что, также, подтверждается результатами термического анализа. Кроме того, у всех термоэкструдированных образцов содержащих ЕРО, ИК-спектры характеризуются появлением полосы при 1570 см–1, подтверждающей образование ионных связей, вследствие взаимодействия ионизированных карбоксильных групп ИНД и L100-55 с диметиламино группами ЕРО. БИК-спектроскопия подтвердила наличие в структуре экструдата на основе ИПЭК (EPO-L100-55)-ИНД как аморфной, так и кристаллической формы γ-формы ИНД, что, по всей видимости, связано с частичным переходом метастабильной аморфной формы в кристаллическую с течением времени. Высвобождение ИНД из экструдатов ЕРО-ИНД при рН 1,2 происходит очень быстро, достигая 100 % в течение получаса. Характер высвобождения ИНД из экструдатов с L100-55-ИНД представляет собой отсрочено-замедленный профиль, контроль скорости выхода которого определяется свойствами формообразующего сополимера (L100-55). Высвобождение ИНД из экструдатов на основе ФС EPO-L100-55-ИНД, как и случае экструдатов ЕРО-ИНД, начинается при рН 1,2, но обеспечивает лишь незначительный выход ЛВ (порядка 30 %). Благодаря содержанию в составе ФС кислотоустойчивого L100-55 стремительный выход ИНД сдвигается из кислой среды (рН = 1,2) в слабокислую (рН = 5,8) обеспечивая 100 % выход ИНД к 2,5 часам эксперимента. Высвобождение ИНД из поликомплексных экструдатов (ЕРО-L100-55)-ИНД характеризуется импульсным профилем высвобождения.

Заключение. В результате исследования методом реактивной термоэкструзии было получено 4 типа гранул с индометацином на основе сополимеров Eudragit® марок ЕРО и L100-55, ИПЭК с их участием и физической смеси, аналогичной ему по составу. Полученные гранулы были охарактеризованы с использованием термических и спектральных методов. Изучение высвобождения индометацина из полученных гранул показало перспективность применения разработанных систем для направленной доставки в различные отделы ЖКТ, начиная от желудка и заканчивая проксимальным отделом толстой кишки.